第二十一章：抗肿瘤药

这是一篇关于化学工业出版社《药物化学》的思维导图，详细整理了第二十一章：抗肿瘤药，适配复旦本科、考研，重点整理。

抗肿瘤药(Antineoplastic Agents)

• 概述
  • 目前治疗肿瘤的主要方法
    • 手术切除
    • 放射疗法
      • 利用电离辐射来杀死癌细胞的方法
    • 化学疗法
      • 使用细胞毒素药物，影响细胞分裂周期
    • 靶向疗法
      • 药物分子特异性与肿瘤细胞中突变的酶、蛋白等结合，有选择性的杀死肿瘤细胞
    • 免疫疗法
      • 利用免疫干扰素或疫苗等使肌体产生对抗肿瘤免疫反应
    • 激素疗法
      • 调节某种激素的水平来控制生长（乳腺癌、前列腺癌）
  • 抗肿瘤药物作用机理
    • 直接作用于DNA，破环其结构和功能的药物
      • 环磷酰胺
    • 干扰DNA合成的药物
      • 氟尿嘧啶
    • 作用于结构蛋白的药物
      • 紫杉醇
    • 作用于肿瘤信号传导通路的药物
      • 伊马替尼
• 直接作用于DNA的药物
  • 烷化剂(Alkylating Agents)
    • 概述
      • 使用最早，临床应用广泛
      • 形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，与生物大分子(主要是DNA)中含有富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂
      • 细胞毒性
        • 同时抑制其他增生较快的正常细胞，导致恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重副反应
    • 按结构分
      • 氮芥类
        • 结构
          • 载体部分
            • 改善药代动力学性质，提高选择性和活性，改善毒性等
          • 烷化部分
            • 药物具有抗肿瘤活性的功能基团
        • 作用机制
        • 代表药物
          • 环磷酰胺(Cyclophosphamide)
            • 作用特点
              • 前体药物，进入体内经肝脏活化发挥作用
              • 毒性较小，具有一定的选择性。
              • 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关
            • 理化性质
              • 水溶液酸不稳定
            • 选择性机制
            • 临床应用
              • 环磷酰胺抗肿瘤谱广，毒性比氮芥小，某些病人观察到有膀胱毒性，可能与丙稀醛有关
            • 类似物
              • 异环磷酰胺和氯磷酰胺是环磷酰胺的类似物，其中异环磷酰胺治疗指数高，毒性小，与其它烷化剂无交叉耐药性
      • 氮丙啶类
        • 噻替哌
          • 
      • 甲磺酸酯类
        • 白消安
          • 
      • 亚硝基脲类(Nitrosoureas)
        • 代表药物
          • 卡莫司汀(Carmustine)
            • 又名卡氮芥，BCNU
            • 酸性稳定，碱性不稳定(释放N2和CO2)
            • 2-氯乙基具较强的亲脂性，可以透过血脑屏障，用于脑瘤的治疗
  • 金属铂络合物(Platinum Complexes)
    • 代表药物
      • 顺铂
        • 作用机制
          • 铂配合物进入细胞后水解，在体内与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合，破坏G-C之间氢键，扰乱DNA 双螺旋结构，使其局部变性失活
        • 临床应用
          • 抗肿瘤谱广，可用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌等
          • 是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线用药
          • 第一代铂类抗肿瘤药物，有较严重的毒副作用（肾毒、神经毒性、耳毒、胃肠道毒性），水溶性低，容易产生耐药性
        • 结构改造
          • 卡铂
            • 亲水性的1,1-环丁烷二羧酸根使水溶性大大增加，毒副作用有所降低与非铂类药物无交叉耐药，可联用
          • 奥沙利铂
            • 1996年，第一个抗肿瘤手性铂配合物；(R,R)异构体手性1,2-环己二胺配体嵌入在DNA大沟中
          • 奈达铂
          • 舒铂
  • 博来霉素类
  • DNA拓扑异构酶抑制剂(DNA Topoisomerase Inhibitors)
    • 概述
      • 真核细胞的DNA拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构
    • 分类
      • 作用于TopoI的抗肿瘤药物
        • 喜树碱及其衍生物
      • 作用于TopoII的抗肿瘤药物
        • 嵌入型
          • 放线菌素D
          • 蒽醌类
            • 平面的四环结构特征
            • 代表药物
              • 盐酸多柔比星（阿霉素）
                • 结构
                  • 脂溶性的蒽醌环连有柔红糖胺
                  • 两性分子（酚羟基和氨基）
                  • 与四环素比较
                • 性状
                  • 橘红色晶体，易溶于水，在碱性溶液中不稳定，迅速分解
                • 临床应用
                  • 易透过细胞膜，药理活性强，抗肿瘤谱广
                • 毒性
                  • 具有骨髓抑制和心脏毒性
                    • 醌环还原成半醌自由基，诱发脂质过氧反应，引起心肌损伤，改造柔红霉素氨基和羟基以图解决
              • 米托蒽醌
                • 减少蒽醌结构中非平面环部分和氨基糖侧链
                • 蓝黑色晶体，盐酸盐有吸湿性
                • 细胞周期非特异性药物（CCNSA)，抑制DNA和RNA的合成
                • 抗肿瘤活性是多柔比星的5倍，心脏毒性小
        • 非嵌入型
          • 鬼臼毒衍生物
• 干扰DNA合成的药物
  • 概述
    • 可以抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及核苷的代谢途径，从而导致肿瘤细胞的死亡
    • 抗代谢抗肿瘤药物，占化学治疗的40％
    • 选择性差，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也具有毒性
    • 多数用于治疗白血病（现在另有免疫治疗）
    • 体内代谢物结构细微改造获得
      • 生物电子等排原理：F/H；S/O；NH2/OH
  • 分类
    • 叶酸拮抗物(Folates Antimetabolites)
      • 叶酸生理功能
        • 提供一碳单位，为DNA的合成提供胸腺嘧啶
      • 代表药物
        • 甲胺蝶呤(methotrexate)
          • 作用机制
          • 临床应用
            • 抗癌化疗药物、早期流产药物以及治疗自身免疫性疾病药物
          • 副作用
            • 贫血、嗜中性白血球减少症、头晕呕吐等
            • 大剂量使用可导致骨质疏松
    • 嘧啶拮抗物(PyrimidineAntimetabolites)
      • 尿嘧啶衍生物
        • 代表药物
          • 氟尿嘧啶(Fluorouracil)
            • 简称
              • 5-FU
            • 作用机制
              • 尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其他嘧啶快
              • 胸腺嘧啶（T）合成酶抑制剂，胸腺嘧啶合成酶（TS）被抑制，阻断尿嘧啶转化为胸腺嘧啶
              • F/H原子半径相近；C-F键特别牢固；代谢中不易分解，不能有效合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而抑制DNA合成，肿瘤死亡
            • 稳定性
              • 亚硫酸钠水溶液中较不稳定
            • 临床应用
              • 抗肿瘤谱比较广，治疗实体瘤的首选药物
            • 毒性
              • 毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制
      • 胞嘧啶衍生物
    • 嘌呤拮抗物(PurineAntimetabolites)
      • 巯嘌呤
• 作用于结构蛋白的药物
  • 概述
    • 微管蛋白与有丝分裂密切相关
  • 分类
    • 抑制微管蛋白聚合的药物(Agents Inhibiting on Tubulin Polymerization)
      • 秋水仙碱、长春新碱
    • 抑制微管蛋白解聚的药物(Agents Inhibiting on Tubulin Depolymerization)
      • 代表药物
        • 紫杉醇
          • 具紫杉烯环的二萜类化合物
          • 促微管聚合，抑制其解聚
          • 纺锤体功能丧失，有丝分裂停滞
          • 对多种耐药肿瘤疗效较好
          • 治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌
• 肿瘤信号通路抑制剂
  • Agents Inhibiting on Cancer Signaling Pathways
  • 概述
    • 在很多的肿瘤中，蛋白激酶过表达和上调广泛存在
    • Tyr残基的磷酸化不仅可以调节酶的活性，还可以使蛋白质产生特异性吸附位点
    • 超过50%原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性
    • 可分为受体型和非受体型两种，目前研究较为深入的为受体型蛋白激酶抑制剂
  • 分类
    • Bcr-Abl 蛋白激酶抑制剂(Protein Kinase Inhibitors of Bcr-Abl)
      • 慢性粒细胞白血病
        • chronic myelocytic leukemia, CM
        • 骨髓移植；仅有20%-25%的患者拥有移植资格
      • 代表药物
        • 伊马替尼
          • 第一个分子靶向治疗肿瘤药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代
          • CML患者5年生存率从原来30%，提升到近90%
    • 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Kinase Inhibitors of EGFR)
      • 表皮生长因子受体酪氨酸激酶
        • 跨膜蛋白，四种相关蛋白家族
          • ErbB1(EGFR,HER1)、ErbB2（HER2) 、ErbB3（HER3)和ErbB4（HER4)
        • 胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶活性区
      • 抑制剂设计思路
        • 选择性抑制细胞外配体结合区（配体-受体为蛋白-蛋白相互作用）
          • 小分子抑制剂体内对激酶抑制活性不高
        • 选择性抑制细胞内酪氨酸激酶活性区，设计小分子ATP或底物类似物
      • 发展历程
        • 第一代可逆EGFR-TKIs
          • 随机筛选发现
          • 喹唑啉类：可逆型ATP竞争性拮抗剂，强EGFR 抑制能力，较高选择性
        • 克服耐药，发展了第二、三代，第四代非ATP活性作用位点的研发进行中
          • 奥西替尼
            • 
            • 第三代不可逆型EGFR-TKI，治疗EGFRT790M阳性NSCLC，一线用药
      • 代表药物
        • 吉非替尼
          • 第一个选择性EGFR-TK抑制剂，对ErbB1选择性是ErbB2的200倍
          • 治疗多种实体瘤：非小细胞肺癌(NSCLC)，直肠癌，乳腺癌等
    • 多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Kinase Inhibitors of Multiple Targets)
      • 索拉非尼、舒尼替尼
• 其他靶点抗肿瘤药物
  • 蛋白酶体抑制剂(Proteasome Inhibitors)
    • 概述
      • 蛋白酶体
        • 多亚基大分子复合物，可以降解泛素标记的蛋白
      • 泛素
        • 由76个氨基酸残基组成的小肽，可以标记要被降解的蛋白
      • 泛素-蛋白酶体
        • 细胞中重要的非溶酶体蛋白降解途径，通过调控与细胞周期和凋亡相关蛋白的途径，激活或抑制原癌基因及其抑癌基因表达，直接或间接影响恶性肿瘤发生
        • 已成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物新靶点之一
    • 代表药物
      • 硼替佐米(Proteasome Inhibitors)
        • 发现
          • 三肽醛类化合物优化而来
          • 醛基与蛋白酶体β亚基上苏氨酸羟基亲核基团形成半缩醛发挥抑制活性
        • 临床第一个蛋白酶体抑制剂，阻断NF-κB等多条通路
        • 治疗多发性骨髓瘤治疗
        • 副作用：周围神经病变的概率增高（β1亚基活性抑制所致）
  • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitors)
    • 代表药物
      • 伏立诺他(SAHA)
        • 通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，诱导细胞凋亡及分化
        • 酶活性部位含锌：螯合
        • 抑制多种HDAC；通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导凋亡调控而发挥作用
        • 治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物无效的皮肤T细胞淋巴瘤