导图社区 第九章：非甾体抗炎药
这是一篇关于化学工业出版社《药物化学》的思维导图，详细整理了第九章：非甾体抗炎药，适配复旦本科、考研，重点整理
这是一篇关于化学工业出版社《药物化学》的思维导图，详细整理了第七章：神经退行性疾病治疗药物，适配复旦本科、考研，重点整理。
这是一篇关于化学工业出版社《药物化学》第五章：镇静催眠药和抗癫痫药的思维导图，适配复旦本科、考研，重点整理
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第14章DNA的生物合成读书笔记
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs
概述
炎症
炎症是机体对各种刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程，也是机体对感染的一种防御机制
表现：红肿、疼痛、发热等
与其他疾病密切相关：心脏病、癌症、AD病……
甾体
甾体类药物：雌激素/抗雌激素/雄性激素/同化激素/抗雄性激素/孕激素/抗孕激素/肾上腺皮质激素
非甾体抗炎药及其作用机制
不含类固醇甾体结构抗炎药
Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs
NSAIDs的药理作用
解热
镇痛
抗炎
花生四烯酸代谢与NSAIDs的作用靶点
解热镇痛药(Antipyretic Analgesics)
作用
使发热的体温恢复正常，正常人无影响
消除疼痛：钝痛（牙痛、头痛、神经痛、关节痛等慢性）。创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛绞痛无效
多数兼具抗炎作用（苯胺类药物除外）
作用机制

作用于下丘脑体温调节中枢
抑制前列腺素等物质的生物合成
镇痛、抗炎
分类
水杨酸类(Salicylic Acids)
发现历程
亚述人（Assyrians）：咀嚼柳树皮可以减轻疼痛
1763，英国，the first scientific description ~
1829年：Henri Leroux (Fr.), 植物中提取得到水杨苷晶体
1838年：Raffaele Piria (It.), 水杨苷晶体可分解为水杨酸
1860年：Kolbe成功地人工合成得到水杨酸
1875年：Buss将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床
水杨酸的酸性比较强（pKa 3.0），存在胃肠道刺激
代表药物
阿司匹林(Aspirin)
副反应产生的杂质：乙酰水杨酸酐
引起哮喘、荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下
化学性质
易水解
邻助效应
当存在与酯或酰胺相邻的酸基时，由于分子内催化作用，这些酸基的水解速率会增加
易氧化
临床应用
较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用
适用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物
儿童慎用阿司匹林——雷耶综合症(Reye's Syndrome, RS )
抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓
医药史上三大经典药物
地西泮(Diazepam)
青霉素(Penicillins)
主要毒副作用
胃肠道刺激
原因
游离-COOH，酸性
非选择性的抑制COX1/COX2作用
PG可保护胃粘膜，抑制胃酸分泌
解决方法
掩蔽-COOH
选择性的抑制COX2
不影响生理性PG产生，抑制炎症相关PG的产生
结构改造：掩蔽-COOH
成盐
酸性条件下易分解
成酰胺
对胃肠道无刺激性，保留的镇痛作用，但抗炎作用消失
成酯
协用前药
口服胃中不分解，在肠道逐渐分解成两分子水杨酸
拼合原理(combination principles)
口服胃中不分解，在肠道逐渐分解成阿司匹林和对乙酰氨基酚
贝诺酯(Benorilate)(扑炎痛)
将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应
苯胺类(Anilines)
解热镇痛，无抗炎作用
乙酰苯胺(Acetanilide)
曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大（高铁血红蛋白症） ，后退出了使用
结构改造
非那西丁
曾广泛应用于临床
对乙酰氨基酚
毒副作用较低
扑热息痛(对乙酰氨基酚)(Paracetamol)
目前苯胺类唯一一个临床应用的解热镇痛药
良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者
代谢
毒性代谢物：乙酰基亚胺醌
吡唑酮类(Pyrazolones)
安乃近(Analgin)
对抗疟药奎宁进行结构改造的产物
早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，作用强而迅速。因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床
其它非甾类抗炎药
非选择性非甾体抗炎药
吡唑酮类
早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床
保泰松与羟布宗
3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年，瑞士），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大
其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松（Oxyphenbutazone）,也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小
活性
立体构型影响活性
两个苯环不共平面
活性与酸性密切相关
能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用
4位上的H带来了药物的酸性
芳基烷酸类
NSAIDs中数量最多，发展最快的一类药物
按结构分
邻氨基苯甲酸类
芬那酸类（Fenamic Acid），又称为灭酸类药物
具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎
该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等
与水杨酸类相比无明显优势，应用减少
邻氨基苯乙酸类
抗炎、镇痛和解热作用很强
镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍
解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍
药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小
是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一
双氯芬酸钠
与甲氯芬那酸区别
抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成
抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成
抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取
NSAIDs中唯一一个三种作用机制的药物
芳基乙酸类
吲哚乙酸类
吲哚美辛(Indomethacin)
吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍
吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎 药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成
舒林酸
生物电子等排原理
活性代谢：甲亚砜基成甲硫醚
用于家族性腺瘤性息肉病(familialad enomatouspo lyposis, FAP)患者的治疗，能显著减少息肉的数量，预防结直肠腺瘤的复发，降低结肠腺癌的发生，从而显示出独特的疗效
吡咯乙酸类
与保泰松比
抗炎：×3-13；镇痛：×8-15
口服完全吸收
安全、低度、速效、副作用小
治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等
吲哚并吡喃类
抗炎与镇痛活性无明显优势但副作用小
芳基丙酸类
是一大类药物，已上市的药物有数十种
20世纪60年代末，人们在研究植物生长激素时发现，一些芳基乙酸类化合物，如吲哚乙酸、苯乙酸具有消炎作用
苯环上增加疏水性基团可以增强抗炎活性
4-异丁基苯乙酸
长期使用或大剂量有肝脏毒性
布洛芬
解热镇痛作用增强，毒性降低
消炎、镇痛、解热均为Aspirin的16-32倍
常见的芳基丙酸类消炎镇痛药
构效关系
通常具有苯基丙酸的骨架结构
取代的Ar通常为平面性的芳香环（苯环最常见）
丙酸α位碳为手性碳原子，通常S-异构体活性高于R-异构体
如萘普生S=35R，布洛芬S=28R
目前上市的药物大多为消旋体
该类药物在体内会发生消旋
取代的Ar（X）通常在苯基丙酸的间位或对位
芳香环上的取代基X为疏水基团，如烷基、芳香环、环己基等
布洛芬(Ibuprofen)
合成
萘普生(Naproxen)
生物活性是Aspirin的12倍，Ibuprofen的3~4倍，但小于Indomethacin (1/300)
应用
用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎等
小的亲脂性集团，如Cl-, CH3S-, CHF2O-等可提高活性，其中甲氧基最好
6-甲氧基位置非常重要，移至其它位置抗炎活性减弱
若以较大基团取代，则活性降低
苯并噻嗪类
又称昔康类（Oxicams）
基本结构
1,2-苯并噻嗪
1970s，Pfizer公司为得到不含羧酸的抗炎药筛选出的
无羧基，但有酸性（pKa=4-6）
胃肠道刺激反应较小
对COX-2选择性好于COX-1
副反应发生率高
半衰期长，多为长效抗炎药
当R'为甲基时该类化合物活性最强
当R为芳香碳环或芳杂环活性较好，烷基取代活性较低
N-芳杂环时酸性通常强于芳香碳环。原因是吡啶上氮原子可以进一步稳定烯醇阴离子
吡罗昔康(Piroxicam)
又名炎痛喜康，该类化合物中第一个上市的药物
口服吸收快，显效迅速而持久
长期服用副反应小，耐受性好
美洛昔康(Meloxcam)
化学名
2-甲基-4-羟基-N-[2-(5-甲基)噻唑基]-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-而氧化物
结构
苯并噻嗪（磺酰胺基）、噻唑环、甲酰胺
作用特点
抑制COX-2活性较COX-1强
具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和关节炎
选择性COX-2抑制剂
塞来昔布(Celecoxib)
4-{[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基}-苯磺酰胺
