流行病学第四章4队列研究

流行病理学第四章，队列研究，详细的总结了概述，研究设计与实施，资料的整理与分析，常见偏倚，及其控制，优缺点。

队列研究

• 概述
  • 概念
    • 定义：将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同组，追踪其各组的结局（与暴露因素可能有关的结局），比较不同组之间结局频率的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关联及关联性大小的一种观察性研究方法
    • 暴露：研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）或具有某种研究的特征（如年龄、性别及遗传性状等）或行为（如吸烟），暴露一定是本研究需要探讨的因素，是与特定的研究目的密切相关的（可有害可有益）
    • 队列：表示一个特定的研究人群
      • 出生队列：在某特定时期内出生的一组人群。不
      • 某暴露队列：具有某种共同暴露或特征的一组人群
      • 固定队列：人群都在某一固定时间或一个短期之内进入队列，之后对他们随访观察直至观察期终止，不再加入新的成员。队列规模会因为成员死亡、失访或发生研究的结局事件而逐渐变小
      • 动态队列：在某队列确定之后，原有队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入，在研究期内，队列成员是动态变化的。
    • 定因素（影响因素）
      • 危险因素（因子）：能引起某特定不良结局（如疾病）发生或使其发生概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素
      • 保护因素
    • 危险因素和保护因素统称为决定因素
  • 基本原理
    • 在一个特定的人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成不同的组，如暴露组与非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况，如疾病、死亡、或其他健康状况，比较各组结局的发生率，从而评价和检验研究因素与结局的关系。
    • 所选研究对象在随访开始时必须没有出现所研究的结局。暴露组与非暴露组必须有可比性，控制变量
    • 基本特点
      • 属于观察法：暴露在研究之前已客观存在
      • 设立对照组：设计阶段设立对照组
      • 由因及果：先确知其因，在纵向观其果
      • 检验暴露与结局的因果联系能力较强
  • 研究目的
    • 检验病因假设
      • 一因一果/一因多果：一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联，也可以同时检验一种暴露与多种结局之间的关联。
    • 评价预防措施效果
      • 道路是预防措施，是研究对象的自发行为。人群自然实验。
    • 研究疾病的自然史
      • 从人群的角度
    • 新药的上市后监测
      • 共四期：上市前三期，上市后一期
  • 研究类型
    • 前瞻性（即时性）队列研究
      • 优点：时间顺序增强了病因推断的可信度；直接获得暴露与结局资料，结果可信；能获得发病率
      • 缺点：所需样本量大，花费大，时间长；影响可行性
      • 应用条件：①有明确的检验假设，暴露因素要找准；②所研究疾病的发病率或死亡率应较高，不低于千分之五；③明确规定暴露因素和结局变量；④有可靠的测量手段；⑤能获得足够的观察人群和他们的暴露情况；⑥大部分人群能完成随访；⑦有足够的人力物力财力
    • 历史性（非即时性/回顾性）队列研究
      • 优点：省时、省力、出结果快
      • 缺点：资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求；需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案资料
    • 双向性队列研究
      • 在历史性队列研究的条件下，还不能满足研究的要求，还需要继续前瞻性观察一段时间
• 研究设计与实施
  • 确定研究因素
    • 暴露因素（水平、时间、方式）和需要收集的其他相关因素，包括各种可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征
  • 确定研究结局
    • 结局（结局变量/结果变量）：随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件，是队列研究观察的自然终点，可以是定性的，也可以是定量的，可以是负面的，也可以是正面的
  • 确定研究现场与研究人群
    • 研究现场
      • 有足够数量符合条件的研究对象；领导重视，群众理解和支持；文化水平较高，医疗卫生条件较好，交通较便利；发病率较高；有代表性
    • 研究人群
      • 暴露人群：职业人群、特殊暴露人群、一般人群、有组织的人群团体
      • 对照人群
        • 内对照
          • 先选择一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余非暴露者即为对照组
        • 外对照
          • 当选择职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，往往不能从这些人群中选出对照，需要在该人群之外去寻找对照组
        • 总人口对照
          • 一般用于总人群中暴露者的比例很小的情形
        • 多重对照
          • 使用上述两种或两种以上的形式选择选择多人群对照，减少只用一种对照所带来的偏倚
  • 确定样本量
    • 样本量：对照≥暴露（通常＝）
    • 因存在失访率，适当扩大样本量
    • 影响样本量的因素：一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率、暴露组与对照组人群发病率之差（d）、要求的显著性水平（α）、效力（1-β）
  • 资料的收集与随访
    • 基线资料：在研究对象选定之后，必须详细收集每个研究对象在研究开始时详细的基本情况，包括暴露的资料及个体的其他信息。一般包括待研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等个人状况，家庭环境、个人习惯及家族疾病史等
    • 随访：随访的对象与方法、随访内容、观察终点、观察终止时间、随访间隔、随访者
  • 质量控制：调查员选择、调查员培训、制定调查员手册、监督
• 资料的整理与分析
  • 人时：观察人数与观察时间的乘积，单位：/人年。精确法、近似法、寿命表法
  • 率的计算
    • 常用指标
      • 累积发病率（CI）
        • CI＝观察期内发病人数/观察开始时的人口数。【0，1】，报告累积发病率必须说明累积时间的长短,，固定队列，主要用于慢性病
      • 发病密度（ID）
        • ID=观察期内发病或死亡人数/观察人时数，【0，∞】，反映的是速率，动态队列
      • 标化比
        • 当研究对象数目较少，结局事件的发生率较低时
        • 标化死亡比（SMR）：SMR=研究人群中观察死亡数/以标准人口死亡率计算出的预期死亡数。取值0~∞。被研究人群发生/死于某病的危险性是标准人群的多少倍
        • 标化比例死亡比（SPMR）：SPMR=实际死亡数/预期死亡数，以、全人口中某病因死亡占全部死亡的比例乘以某单位时间全部死亡数而得出某病因的预期死亡数
        • 意义一样
    • 显著性检验：U检验、其他检验方法
      • 样本率：某样本中某事发生的频率或概率
  • 效应的估计
    • 相对危险度（RR）
      • RR=Ie/I0，即暴露组/对照组
      • 包括危险度比或率比
      • 表示暴露组发病或死亡的危险是对照组的多少倍
      • RR越大，表明暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大
      • Woolf法计算：p71公式
    • 归因危险度（AR）
      • 特异危险度/危险度差/超额危险度，是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值
      • AR=|Ie-I0|=|I0（RR-1）|
      • 暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可以减少这个数量的疾病发生
    • 归因危险度百分比（AR%）
      • 病因分值EF，暴露人群中的发病率或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比
      • AR%=（Ie-I0）/Ie*100%=（RR-1）/RR*100%
    • 人群归因危险度（PAR）：PAR=It-I0
    • 人群归因危险度百分比（PAR%）：PAR%=（It-I0）/It*100%＝Pe（RR-1）/【Pe（RR-1）+1】
    • 剂量效应关系分析：暴露的剂量越大，其效应越大，则该种暴露作为病因的可能性就越大。列出不同暴露水平下的发病率→以最低暴露水平为对照，计算各暴露水平的RR和危险度差→必要时，对率的变化作率的趋势性检验
    • le：暴露组的率 l0：对照组的率 lt：全人群的率 Pe：人群中有某种暴露者的比例
• 常见偏倚及其控制
  • 选择偏倚
    • 产生原因：由于研究对象的选择不当，如缺乏代表性（暴露组不能代表暴露人群，对照组不能代表非暴露人群）和暴露组与对照组没有可比性等，而导致的研究结果偏离真实的情况
    • 常发生在
      • 最初选定参加的对象中有人拒绝参加或失访；历史性队列档案丢失或记录不全；志愿者队列；早期病人研究开始时未发现
    • 失访偏倚：研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚，本质上属于选择性偏倚
    • 预防：抽样方法正确，随机化；按规定的标准选择对象；尽量提高研究对象的应答率和依从性；在进行历史性对列研究时，要求目标人群的档案资料齐全；若有志愿者加入或有选定的研究对象拒绝参加，则应了解他们的基本情况后，与正常选择参加的人群进行比较
  • 信息（错分）偏倚
    • 在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚
    • 产生原因：仪器不精确、测量方法不稳定、询问技巧不佳、检验技术不熟练、医生诊断水平不高或标准不明确等
    • 预防：选择精确稳定的测量方法、调准仪器、严格实验操作规程、同等地对待每个研究对象、提高临床诊断技术、明确各项标准、严格按规定执行等；做好调查员的培训，提高询问调查技巧，统一标准，并进行有关责任心和诚信度的教育
  • 混杂偏倚
    • 由于某个第三变量的作用，致使研究因素与结果的联系被歪曲，这个第三变量就是混杂变量或混杂因子，它在暴露组与对照组的分布是不均衡的，如性别，年龄
    • 有关混杂偏倚的处理一般可采用分层分析、标准化或多因素分析的方法
• 优缺点
  • 优点
    • 资料完整可靠，信息偏倚相对较小
    • 可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算出RR和AR等反映疾病危险强度的指标，可以充分而直接地分析暴露的病因作用
    • 因果现象发生的时间顺序是合理的，偏倚较少，又可直接计算各项测量疾病危险强度的指标，故其检验病因假说的能力较强，一般可证实病因联系
    • 可分析一因与多种疾病的关系，一因多果
  • 局限性
    • 不适于发病率很低的疾病的病因研究
    • 容易产生失访偏倚
    • 在随访过程中，未知变量引入人群或人群中已知变量的变化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化
    • 耗费的人力物力财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨