内科学 血液系统疾病 5. 出血性疾病

内科学 血液系统疾病 5. 出血性疾病：介绍里生理性止血、凝血过程，主要止血和凝血在不同过程中出现异常，导致的临床疾病，包括对出血疾病进行分类，重点介绍了特发性血小板减少性紫癜

5. 出血性疾病

• 出血性疾病概述
  • 生理性止血
    • 反映止血效果的指标：BT出血时间
    • 血管收缩
      • 损伤刺激性反射使血管收缩
      • 血管壁损伤引起的局部血管肌源性收缩
      • 黏附于损伤处的plt释放5-HT、TXA2等缩血管物质
    • 血小板止血栓形成
      • 血管损伤后，少量plt迅速黏附于内皮下胶原上（vWF释放），这是形成止血栓的第一步
      • 通过血小板的黏附可识别损伤部位，使止血栓能正确定位
      • plt活化释放内源性ADP和TXA2，促使血小板发生不可逆聚集、粘附在已经黏附固定于内皮下胶原的plt上
      • 最后形成血小板之血栓（松软血栓）将伤口堵塞，达到初步止血的作用，称为一期止血
    • 血液凝固
      • 血管损伤后启动凝血系统，迅速将伤口周围的血液凝固
      • 使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，并且交织成网，以加固止血栓（牢固血栓），称为二期止血
      • 最后局部纤维组织增生，并生长进血凝块，达到永久性止血
    • 其他
      • 这三个过程相继发生、相互重叠、相互促进，使生理性止血能快速进行
      • 血小板聚集形成的血栓——松软的止血栓
      • 纤维蛋白与血小板交织成网形成的血栓——牢固的止血栓
    • 血小板在生理性止血过程中的作用
      • 血小板在生理性止血中处于中心地位
  • 血液凝固过程
    • 凝血因子
      • 2、7、9、10为维生素K依赖型凝血因子
      • 不稳定的凝血因子：5（最不稳定）、8
      • 3（组织因子）存在于组织细胞外，其他凝血因子均存在新鲜血浆中，多数在肝内合成
      • 血友病
        • 血管型血友病：vWF缺陷可引起
        • A（甲）型血友病：8因子缺乏
          • 记忆口诀：奥迪A8
        • B（乙）型血友病：9因子缺乏
    • 内源性凝血途径
      • 凝血指标
        • APTT（活化部分凝血活酶时间）
          • 主要反映内源性凝血是否正常，与plt无关
        • CT（凝血时间）
          • 主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏、功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多
      • 过程：12→11→9+8+4+PL
      • 内源性途径因子X酶复合物：9、PL、8、4（Ca2+）
        • 记忆口诀：酒（9）吧（8）内（内源性）死（4）了个漂亮（PL）妹妹
    • 外源性凝血途径
      • 凝血指标
        • PT（凝血酶原时间）
          • 反映血浆中凝血因子 Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 活性的指标
      • 过程：3→7+4+3
      • 细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物、肿瘤坏死因子均可以刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，启动凝血过程，引起DIC
      • 外源性途径因子X酶复合物：3、Ca2+、7
        • 记忆口诀：三（3）个乞（7）丐（钙）送外（外源性）卖
    • 共同途径
      • 凝血指标：TT
        • 反映的是体内抗凝物质，所以它的延长说明纤溶亢进
      • 凝血酶原酶复合物：PL（PF3）、10、5、4（Ca2+）
      • 过程：凝血酶原酶复合物→2→1→13→纤维蛋白多聚体（不溶）
    • 总结
      • APTT或CT升高，PT正常
        • 提示8，9，10凝血因子异常（血友病）
      • PT延长，TT正常
        • 提示2，4，5，10，3，7凝血因子异常
      • TT延长，其他正常
        • 提示1因子（纤维蛋白酶原）异常
  • 生理性抗凝物质
    • 丝氨酸蛋白酶抑制物：抗凝血酶（AT）等
      • 抑制凝血酶（FⅡa）、9、10（主要灭活）、11、12
    • 蛋白质C系统：蛋白C、蛋白S、凝血酶调节蛋白
      • 抑制激活的辅助因子5、8
    • 组织因子途径抑制物（TFPI）
      • 抑制外源性凝血途径（凝血因子3、7）
    • 补充：肝素
      • 增强抗凝血酶活性（主要）
      • 刺激血管内皮细胞释放TFPI间接发挥抗凝作用
  • 纤维蛋白溶解系统的激活与抑制
    • 抗纤溶药物
      • 氨基乙酸、氨苯甲酸、抑酶肽
    • 对比记忆
      • 缩血管药物
        • 曲克芦丁、卡巴克洛、垂体后叶素、GC
      • 促进凝血因子释放
        • 去氨加压素
      • 局部止血
        • 凝血酶、巴曲酶、吸收性明胶海绵
• 辅助检查
  • 一般认为皮肤和黏膜出血点多为血管、血小板异常导致
  • 深部血肿、关节出血可能与凝血功能障碍有关
  • 纤溶异常实验
    • 3P实验（鱼精蛋白试验）阳性
      • 证明有FDPs（纤维蛋白降解产物）
    • D2聚体测定
      • 继发性纤溶纤维蛋白降解特征产物，阴性可排除血栓，阳性不可诊断
    • FDP测定
      • 血浆纤维蛋白降解产物测定
  • 抗凝异常实验
    • 蛋白C（PC）、蛋白S（PS）测定
    • C抗体、AT抗原、狼疮抗凝物质、心磷脂类抗体
• 出血疾病的分类
  • 血管壁异常
    • 遗传性
      • 遗传性出血性毛细血管扩张症、家族性单纯性紫癜、先天性结缔组织病
    • 获得性
      • 败血症、过敏性紫癜、药物性紫癜、维生素C缺乏、糖尿病、结缔组织病
  • 血小板异常
    • 数量异常
      • 增多：原发性血小板增多症
      • 减少：破坏过多(ITP)、消耗过多(DIC)、生成减少(再障)、分布异常(脾亢）
    • 结构异常
      • 遗传性：血小板无力症、巨大血小板综合征、血小板颗粒性疾病
      • 获得性：抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症
  • 凝血功能异常
    • 遗传性
      • 血友病、遗传性凝血酶原、FV、FⅦ、FX缺乏症、遗传性纤维蛋白原缺乏
    • 获得性
      • 维生素K缺乏症、肝病性凝血障碍、尿毒症性凝血异常
  • 抗凝和纤维蛋白溶解系统异常
    • 肝素使用过量、香豆素类药物过量、敌鼠钠过量
    • 免疫相关性抗凝物增多、蛇咬伤、溶栓药物过量
  • 复合性异常
    • 复合性止血机制异常：先天性(血友病)、获得性(弥散性血管内凝血)
• 特发性血小板减少性紫癜（ITP）
  • 总论
    • 又名原发免疫性血小板减少症，是一种多机制共同参与的获得性自身免疫性疾病
    • 血小板参与止血和凝血过程，但对凝血过程不起决定性作用
    • 产生机制
      • 病人对自身血小板抗原的免疫不能耐受
      • 产生体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏和生成抑制（巨核细胞数量和质量异常)
      • 最终导致plt减少，伴或不伴有皮肤黏膜出血
  • 分型与分期
    • 新诊断的ITP
      • 指确诊后3个月以内的ITP病人
    • 持续性ITP
      • 指确诊后3~12个月血小板持续减少的ITP病人
    • 慢性ITP
      • 指血小板减少持续超过 12个月的ITP病人
    • 重症ITP
      • 血小板<10x10九次方/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量
    • 难治性ITP
      • 指满足以下所有3个条件的病人
        • 脾切除后无效或者复发
        • 仍需要治疗以降低出血的危险
        • 除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为 ITP
  • 临床表现
    • 自身免疫性疾病+不对成性紫癜+出血时间（BT延长）
      • 补充：过敏性紫癜：下肢对称性紫癜
    • 皮肤黏膜出血、鼻出血、牙龈出血（常见）、内脏出血少见
    • 有血栓形成倾向；肝脾一般不肿大
    • 可有轻度贫血：正常细胞或小细胞低色素性贫血
  • 辅助检查
    • 骨髓象（首选）
      • 骨髓巨核细胞计数增加或正常
      • 巨核细胞发育成熟障碍，表现为体积变小，胞质内颗粒减少、幼稚巨核细胞增加
      • 产板型巨核细胞显著减少（＜30%)
      • 其他类型血细胞正常
    • 血小板检查
      • plt计数减少、生存时间明显缩短、平均体积增大、功能正常
    • 出血时间（BT）延长，凝血时间（CT）、APTT、TT正常
    • 免疫学检查
      • 血小板相关抗体（PAIg）阳性
      • 血小板相关补体（PAC3）阳性，主要成分为IgG
  • 治疗
    • 一般治疗
      • plt＞30×10九次方，且无出血倾向，无需药物治疗，观察即可
      • plt＜20×10九次方，应该严格卧床，输入血小板
    • 一线治疗
      • 糖皮质激素（首选）
        • 作用机制
          • 抑制单核-巨噬细胞系统对血小板破坏（主要作用）
          • 减少自身抗体生成，减轻抗原抗体反应
          • 改善毛细血管通透性
          • 刺激骨髓造血和血小板向外周释放
        • 疗程和剂量
          • 治疗缓解后，维持3-6个月，复发时治疗仍然有效
        • 禁忌症
          • 妊娠期孕妇，可导致子痫和精神异常
      • 静脉注射丙种球蛋白+大剂量甲泼尼龙
        • 用于ITP的紧急治疗、不能耐受GC的病人、脾切除术前准备等
    • 二线治疗
      • 适用于一线治疗无效或需要较大剂量糖皮质激素(>15mg/d)才能维持的病人
      • 促血小板生成药物
        • 主用于糖皮质激素治疗无效或难治性ITP
        • 常用药物
          • 重组人血小生成素（rhTPO）
          • 非肽类TPO类似物（艾曲泊帕）
          • TPO拟肽（罗米司亭）
      • 抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）
        • 可有效清除体内B淋巴细胞，减少抗血小板抗体的产生
      • 脾切除
        • 近期有效率约70%
        • 适应证
          • 常规糖皮质激素治疗4~6周无效，病程迁延6个月以上
          • 糖皮质激素虽然有效，但维持量>30mg/d
          • 有糖皮质激素使用禁忌证
        • 禁忌症
          • 年龄＜2岁
          • 妊娠期
      • 免疫抑制剂
        • 常用药物
          • 长春新碱（最常用）、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等
          • 环孢素主要用于难治性ITP
    • 治疗顺序
      • 糖皮质激素
      • 脾切除
      • 免疫抑制剂