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药理学----胆碱受体激动药
这是一篇关于药理学----胆碱受体激动药的思维导图，主要内容有胆碱受体激动药（直接作用)、胆碱脂酶药、胆碱酯酶复活药。
编辑于2022-08-20 12:09:30- 胆碱受体激动药
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拟胆碱药
胆碱受体激动药（直接作用）
M受体激动药
胆碱酯类
乙酰胆碱 (acetylcholine,ACh)
M、N受体激动剂
特点
性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶水解
作用广泛，选择性差，故无临床实用价值
药理作用
心血管系统
舒张血管
机制
激动血管内皮细胞M3胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子,即一氧化氮释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛
激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M受体，抑制 NA 的释放
作用
静脉注射小剂量可舒张全身血管，如肺血管和冠状血管
血管内皮受损，可引起血管收缩
减弱心肌收缩力（负性肌力作用）
机制
去甲肾上腺素能神经兴奋时，胆碱能神经末梢释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，反馈性抑制交感神经末梢NA的释放→心室肌收缩力减弱
减慢心率（负性频率作用）
机制
能使窦房结舒张期自动除极，延缓复极化电流增加，使动作电位到达阙值的时间延长
减慢房室结和浦肯野纤维传导（负性传导作用）
机制
延长房室结和浦肯野纤维的不应期
缩短心房不应期(迷走神经作用)
机制
不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短
胃肠道
兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力和蠕动增加，促进胃、肠分泌
副作用
引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等
泌尿道
泌尿道平滑肌蠕动增加，逼尿肌收缩，降低膀胱容积，膀胱三角区和外括约肌舒张，导致膀胱排空
腺体
分泌增加
眼
瞳孔括约肌收缩（瞳孔缩小），睫状肌收缩（调节近视）
神经节和骨骼肌
交感和副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩
作用于自主神经节NN胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的NM胆碱受体
NN胆碱受体激动能引起肾上腺素释放
支气管
缩支气管
兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体
中枢
ACh不易通过血脑屏障，故外周给药很少产生中枢作用
醋甲胆碱(methacholine)
优点
作用时间较Ach延长，对M受体有相对选择性，尤其心血管系统作用明显
临床应用
口腔黏膜干燥症
禁忌症
支气管哮喘、冠状动脉缺血、溃疡患者，甲亢
卡巴胆碱(carbachol)
化学性质稳定，作用时间长，对M、N均有激动作用，膀胱肠道作用明显
临床应用
治疗术后腹气症、尿潴留，局部滴眼治疗青光眼
给药方式
禁用静脉注射，仅皮下注射
禁忌症
支气管哮喘、冠状动脉缺血、溃疡患者，甲亢
贝胆碱(bethanechol)
化学性质稳定，主要兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱
临床应用
术后腹气胀、胃张力缺乏症、胃滞留（对M受体有相对选择性，疗效好于卡巴胆碱）
给药方式
口服和注射均可
禁忌症
支气管哮喘、冠状动脉缺血、溃疡患者，甲亢
生物碱类
毛果芸香碱
体内过程
水溶性与脂溶性双重溶解性，滴眼液通透性良好。经尿液排出
药理作用：M受体
副交感
激动M-R，眼、腺体作用明显
眼的基本解剖生理
瞳孔括约肌
胆碱能M支配
兴奋时，瞳孔括约肌收缩→缩瞳
瞳孔开大肌/虹膜辐射肌（α受体）
去甲肾上腺素能神经支配
兴奋时，瞳孔开大肌收缩→扩瞳
房水：睫状体上皮细胞分泌即血管渗出产生，经瞳孔到前房，到达前房角间隙经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环
晶状体：动眼神经受M受体激动，可使环状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带放松，晶状体变凸屈光度增加
1.对眼的作用
缩小瞳孔
激动M胆碱受体，兴奋瞳孔括约肌
降低眼压
扩大前房角间隙，房水易于进入巩膜静脉窦，房水回流增加→降低眼压
调节痉挛（导致近视）
让晶状体变凸，屈光度增加，视近物更清楚，生效2小时
2. 对腺体的作用
较大剂量(10-15mg,皮下注射）腺体分泌增加
其他（全身给药）
内脏平滑肌↑（肠道、支气管）
心血管作用减弱↓（心率、血压）
中枢神经↑（皮层觉醒和激活）
M样症状 阿托品解救 毒覃碱样中毒（副交感神经系统过度兴奋）
临床应用
1. 青光眼
低浓度：闭角型的首选药:(前房角间隙狭窄)
瞳孔缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼压下降
开角型青光眼(单纯性青光眼）早期
2. 虹膜睫状体炎
与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连
3. 抗胆碱药（阿托品）中毒解救
4. 口干症 （口服）
不良反应
过量可出现M受体过度兴奋的症状（流涎、多汗、腹痛腹泻、支气管痉挛）
阿托品对症处理
用药注意事项
滴眼时应压迫眼内眦，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应
毒覃碱(muscarine)
毒覃碱(muscarine)
毒覃碱中毒症状
流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克
阿托品治疗
槟榔碱(arecoline)
震颤素(oxotremorine)
激动基底神经节的M胆碱受体，产生肌震颤、共济失调和肌强直等帕金森病样症状
常作为工具药使用
N胆碱受体激动药
烟碱(nicotine,尼古丁）
液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收
机制
对神经节NN胆碱受体的作用呈双相性
开始使用时可短暂兴奋NN受体，随后可持续抑制NN受体
作用广泛、复杂，故无临床实用价值
洛贝林(lobeline, 山梗菜碱）
四甲铵(tetra-methylammonium, TMA)
二甲基苯哌嗪(1, 1-dimethyl-4-phenylpiperazinium, DMPP)
胆碱脂酶药
胆碱酯酶
乙酰胆碱酯酶 （真性、AChE）
部位：胆碱能神经末梢突触间隙 特异性：高
水解ACh的三个步骤
1.识别：ACh的季铵阳离子结合AChE的阴离子部位相，ACh羰基碳共价键结合AChE酯解部位的丝氨酸的羟基，形成ACh与AChE的复合物
2.水解：ACh的酯键断裂，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化AChE和胆碱
3.AChE复性：乙酰化AChE水解，分离出乙酸， 并使AChE游离复性
丁酰胆碱酯酶 （假性、BChE）
部位：血浆、肝、肾 特异性：低，其他胆碱酯（琥珀胆碱等）
抗胆碱酯酶药（间接作用）
机制：抑制AChE活性，致使ACh不能水解，大量堆积，激动M、N受体，产生M样和N样作用
易逆性抗胆碱酯酶药
体内过程
新斯的明和其他季胺类药物（吡斯的明）口服吸收差，不易进中枢。被血浆酯酶水解，水解产物和母体经尿排泄
作用机制
含有带正电荷的季铵基团和酯结构；与AChE结合抑制其活性，但可缓慢水解解除抑制，作用可逆
药理作用
1. 眼
结膜充血，瞳孔缩小（针尖样），对光反射不消失，调节痉挛（近视），促进房水回流降眼压
2. 胃肠道：不同药物作用不同
新斯的明
促进胃平滑肌收缩，促进胃酸分泌
拮抗阿托品所致的胃张力下降
增强吗啡对胃的兴奋作用
兴奋食管下段
促进食管的蠕动，并增加其张力
促进小肠、大肠（尤其是结肠）的平滑肌收缩
促进肠内容物排出
3. 骨骼肌神经肌肉接头
抑制AChE分解胆碱，也有直接兴奋作用（新斯的明）
可逆转竞争性神经肌肉阻滞药
不可逆转去极化型肌松药
治疗剂量
增强内源性ACh作用，使骨骼肌收缩增强
对箭毒样竞争性神经肌肉阻滞剂肌无力、重症肌无力有效
大剂量
体内堆积的ACh→肌纤维震颤→整个运动单位的肌束震颤→随着体内AChE抑制程度加重，肌张力↓
类似于除极化型肌松药琥珀胆碱
腺体
低剂量刺激腺体分泌，高剂量增加基础分泌率。
心血管系统
可同时兴奋交感副交感，心脏支配副交感占优势，作用表现为心率、心输出量下降。
大剂量血压下降（作用于延髓血管运动中枢）
细支气管与输尿管平滑肌收缩
中枢：一定兴奋作用。高剂量抑制或麻痹（血氧过低有关）
临床应用
1.重症肌无力：新斯的明
自身免疫性疾病
机体对自身突触后运动终板的NM受体产生免疫反应，从而导致NM 受体数目减少。
新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵为常规药物。需反复给药
2.腹气胀、尿潴留：新斯的明
皮下或肌肉注射0.5mg/次。
口服 溴化新斯的明起效慢。
3.青光眼：毒扁豆碱 地美溴铵
滴眼后可使瞳孔缩小，眼压下降
开角型青光眼：长期治疗
闭角型青光眼：短时紧急治疗
4.解毒
竞争性神经肌肉阻滞药过量
新斯的明、依酚氯按和加兰他敏
M胆碱受体阻断剂如阿托品等中毒
毒扁豆碱
中枢抗胆碱作用的药物中毒
毒扁豆碱本身有严重的中枢毒性，因此，仅用于伴有体温升高或严重的室上性心动过速的中毒患者
5.阿尔茨海默病：他克林、多奈哌齐、利斯的明（长效氨甲酰化抑制剂）和加兰他敏
轻、中度 AD 的治疗
常用药
新斯的明
类型
季铵类
体内过程
口服吸收不规则，生物利用率低，血浆蛋白结合率低，血浆胆碱酯酶和肝脏代谢，主要经胆道排泄。
甲硫酸新斯的明肌注可迅速消除，经尿排泄。
不进入中枢，不透过角膜
作用机制：
抑制AChE，兴奋M、N胆碱受体；直接激动Nm受体
对骨骼肌选择性较高
药理作用
1. 兴奋骨骼肌
较强
2. 兴奋平滑肌（胃肠道）
其次
3. 对腺体、眼、心血管、支气管平滑肌较弱
临床应用
1. 重症肌无力
2. 腹气胀和尿潴留
3. 阵发性室上性心动过速
4. 对抗竞争性肌肉阻滞药（筒箭毒碱）过量的毒性反应
不良反应
胆碱能神经过度兴奋
禁忌症
机械性肠梗阻或泌尿道梗阻
吡斯的明
作用类似新斯的明，起效慢，作用时间长。
体内过程
口服吸收较差
剂量较大
临床应用
治疗重症肌无力
麻痹性肠梗阻和术后尿储留
依酚氯铵
显效快，作用时间短，不用于治疗
临床应用
可用于诊断重症肌无力：快速静脉注射2mg，30-45秒无药物反应，再静注8mg，出现短暂肌肉收缩改善，未见舌肌纤维收缩，即阳性
应准备阿托品，以防出现严重毒性反应
鉴别重症肌无力患者新斯的明或吡斯的明的用量不足，恰当或过量
肌力增加
治疗剂量不足
肌力减退
治疗剂量过大
非除极化肌松药解救
安贝氯按
胃肠道吸收少，作用持久
临床应用
重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或P比斯的明的
毒扁豆碱（依色林）
体内过程
易经胃肠道，皮下和黏膜吸收，能透过血脑屏障。
注射给药在体内被血浆酯酶灭活
药理作用
外周作用
与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体兴奋作用，但无直接兴奋受体的作用
中枢神经系统
小剂量兴奋，大剂量抑制
眼
缩瞳（起效快）
降眼压（持续时间长）
调节痉挛（消失较快）
临床应用
急性青光眼先本品滴眼数次，后改用毛果芸香碱（滴眼时压迫内眦）
不良反应
全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量中毒时可致呼吸麻痹
地美溴铵
作用时间较长
治疗青光眼
治疗无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无效的患者
难逆性抗胆碱酯酶药
毒理
有机磷酸酯类+AChE→磷酰化胆碱酯酶复合物（失活）→老化！（生成单烷氧基磷酰化AChE不能复活）
中毒机制
亲电子性磷原子共价结合AChE丝氨酸羟基亲和性氧原子，形成难水解的磷酰化AChE，AChE失活，ACh聚积。
几分钟几小时内会老化，形成更为稳定的单烷氧基磷酰化AChE。（复活药也无效）
中毒表现
M样症状→轻度中毒
M+N样症状→中毒中毒
M+N+中枢症状→重度中毒
有机磷酸酯类
中毒表现（急性胆碱能危象)
急性中毒
胆碱能神经突触
吸入或经眼早期：眼和呼吸道症状
眼：瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊，眼眉疼痛。随着药物吸收缩瞳作用不再明显（血压下降刺激交感）
呼吸：胸廓紧张感，支气管收缩，腺体分泌增多，呼吸困难
腺体分泌增加
胃肠摄入：厌食恶心呕吐腹泻
经皮：出汗，肌束颤动。
严重中毒：自主神经节先兴奋后抑制。表现为口吐白沫，呼吸困难，流泪，阴茎勃起，大汗淋漓，大小便失禁，心率减慢和血压下降。
胆碱能神经肌肉接头：肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，肌麻痹，严重 呼吸肌麻痹。
CNS
先兴奋不安，继而惊厥，后抑制，出现意识模糊、共济失调、谚言、反 射消失、昏迷
严重中毒晚期：呼吸中枢麻痹（呼吸抑制），血管运动中枢抑制（血压下降，循环衰竭）
急性中毒死亡主要原因： 呼吸衰竭和继发性心血管功能障碍
慢性中毒
长期接触农药的人员， 血中AChE活性持续明显下降
表现：神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小
中毒诊断及防治
1. 诊断
严重急性中毒
毒物接触史和临床体征
轻度的急性中毒或慢性中毒者
测定红细胞和血浆中的 AChE 活性
中毒者在症状未出现前 AChE 的活性明显降低至正常水平以下
2. 预防
3. 急性中毒的治疗
消除毒物
皮肤：温水和肥皂清洗
经口：抽出胃液和毒物，微温2%碳酸氢钠或1%盐酸洗胃
（直至不含农药味，给硫酸镁导泄）
美曲膦酯（敌百虫）口服中毒：不用碱性药物洗胃，否则转化成敌敌畏
眼部感染：2%碳酸氢钠或0.9%氯化钠冲洗数分钟
解毒药物
阿托品
特异性、高效能
对抗外周ACh的M 样作用，对中枢的N受体无明显作用
中度或重度中毒患者:阿托品与 AChE 复活药早期合并应用
阿托品静脉注射或肌内注射,直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）
AChE 复活药
有效基团：肟基
常用药
碘解磷定（碘化醛肟吡胺，派姆），静脉给药
氯解磷定较多用 ，静注或肌注
双复磷，用于重度中毒患者
药理作用
好的
复活胆碱酯酶——肟基与磷酰基结合，AChE游离复活
与体内游离的有机磷酸酯直接结合——阻止其与AChE结合
对神经肌肉接头处的N2受体有明显作用——迅速制止肌束震颤
可改善中枢中毒症状，对M样作用弱
不好的
对体内堆积的ACh无作用——故应与阿托品合同
对乐果中毒无效
t1/2短，需重复用药
对老化的胆碱酯酶无效
解毒药物的应用原则
联合用药
AChE 复活药+阿托品
尽早用药
磷酰化胆碱酯酶易“老化＂
足量用药
阿托品足量的指标
瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部晖音显著减少或消失、心率加快（阿托品化）
AChE 复活药足量的指标
N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中AChE活性分别恢复到 50% -60% 或30%以上
重复用药
对症治疗
维持患者气道通畅，包括支气管内吸引术、人工呼吸、给氧
用地西洋(5 - l0mg, 静脉注射）控制持续惊厥
抗休克
4. 慢性中毒的解救
无有效治疗方法
发现 AChE 活性下降至 50% 以下时，即立即彻底脱离现场
胆碱酯酶复活药
氯解磷定（氯磷定、PAM-Cl）
优点
水溶液较稳定，肌内注射或静脉给药，作用快，不良反应少
药理作用
1. 恢复AChE的活性
磷酰化AChE +氯磷定===磷酰化氯磷定+ AChE（游离复活）
2.直接解毒
直接结合游离的有机磷酸酯类，形成无毒的磷酰化氯解磷定从尿排出
阻止游离的毒物继续抑制AChE活性
临床应用
1.明显减轻N样症状
对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显
2.对中枢症状有一定改善作用
3.对M样症状作用弱
与阿托品合用
缺点：
对体内积聚的ACh无直接作用
对不同有机磷酸酯类中毒的解毒效果存在差异
足量指标：
N样症状消失
全血或红细胞中AChE活性恢复50%左右或30%以上
不良反应
治疗剂量
毒性较小，肌内注射局部有轻微疼痛
静脉注射过快
头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心及心动过速
剂量过大
其本身抑制 AChE,使神经肌肉传导阻滞
严重者呈癫痫样发作、抽搐、呼吸抑制
碘解磷定（派姆、PAM）
最早应用的AChE复活药
缺点
水溶性较低，水溶液不稳定，久置释放出碘
不同有机磷酸酣类中毒疗效存在差异
内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好
敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差
对乐果中毒则无效