糖代谢紊乱

糖代谢紊乱指调节葡萄糖、果糖、半乳糖等代谢的激素或酶的结构、功能、浓度异常，或组织、器官的病理生理变化，监测血糖会有血糖的升高。临床上重要的糖代谢紊乱主要是血糖浓度过高和过低。治疗需查找引起糖代谢紊乱的原发疾病，针对病因治疗。

糖代谢紊乱

• 高血糖症
  • 病因和发病机制
    • 胰岛素绝对不足
      • 免疫因素
        • 细胞免疫异常
          • 介导细胞毒性T淋巴细胞
            • 损伤胰岛B细胞
          • 激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞释放多种细胞因子
            • 白细胞介素-1
              • 抑制胰岛B细胞分泌胰岛素
            • 肿瘤坏死因子TGF和干扰素γ IFN-γ共同作用
              • 诱导胰岛B细胞的Ⅱ类抗原表达
            • 加深自身免疫损伤和放大破坏性炎症反应
              • 胰岛素分泌降低
                • 葡萄糖的摄取利用↓
                  • 高血糖
        • 自身抗体形成
          • 抗胰岛细胞抗体ICA
          • 抗胰岛素自身抗体IAA
          • 抗谷氨酸脱羧酶抗体GADA
          • 抗酪氨酸磷酸酶抗体IA-2
          • 可作为胰岛B细胞自身免疫损伤标志物
            • 多种因素导致抗原错误提呈至辅助性T细胞
              • 产生针对胰岛B细胞的特异性抗体
      • 胰岛素基因突变
        • 正常
        • 不正常
          • 一级结构改变
            • C肽裂解点的氨基酸不正常
              • 胰岛素原变为胰岛素不完全
                • 变异胰岛素与受体结合能力降低或者生物活性丧失
          • 5中变异基因
      • 遗传因素
        • 组织相容性抗原基因HLA
        • 细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因CTLA4
        • Fox基因
        • 胸腺胰岛素基因
      • 胰岛B细胞凋亡
        • 通过Fas-FasL途径
        • 通过磷脂酶A2 PLA2
          • 激活的PLA2可诱导凋亡
        • 通过细胞因子
          • IFN-α、IFN-γ可诱导一氧化氮合酶NOSmRNA合成
            • 胰岛B细胞DNA链断裂
          • IFN-α可增强IL-1β诱导的NO释放
      • 环境因素
        • 病毒感染
          • 相关病毒
            • 柯萨奇B4病毒
            • 巨细胞病毒
            • 腮腺炎病毒
            • 肝炎病毒
            • 风疹病毒
          • 机制
            • 直接感染破坏胰岛B细胞
            • 感染导致胰岛组织自身免疫 （多见）
              • 破坏胰岛B细胞后诱导自身免疫
              • 作用于免疫系统
                • 可能与病毒抗原和宿主抗原的抗原决定簇有相同或相似序列有关
              • 分子模拟作用导致胰岛组织免疫耐受打破
              • 刺激调节性T细胞或效应细胞
        • 化学损伤
          • 有毒物质
            • 四氧嘧啶
            • 链脲霉素
            • 喷他脒
          • 机制
            • 直接毒性作用选择性破坏胰岛组织
            • 化学物质中的-SH基团
              • 直接导致胰岛组织溶解
              • 诱导胰岛B细胞产生自身免疫
        • 饮食因素
          • 易见于携带HLA DQ/DR易感基因的个体
          • eg:
            • 牛奶蛋白与胰岛B细胞表面某些蛋白类似
              • 分子模拟作用
    • 胰岛素相对不足
      • 胰岛素抵抗
        • 胰岛素作用的靶组织和靶器官（肝、肌肉、脂肪）对胰岛素的生物作用的敏感度降低
          • 可造成高血糖症
          • 血液中的血糖含量可正常或高于正常
      • 缺陷位置
        • 受体前缺陷
          • 胰岛素活性下降
          • 最常见原因
            • 胰岛素抗体
              • 内源性抗体
                • 胰岛B细胞组织破坏造成
              • 外源性抗体
                • 只见于接受过胰岛素治疗的患者
                • 与胰岛素制剂的纯度有关
        • 受体缺陷
          • 定义
            • 细胞膜表面的胰岛素受体功能下降或数量减少
              • 胰岛素不能正常与受体结合
                • 不能发挥降血糖的作用
          • 原因
            • 功能异常
              • InsR数目减少
              • InsR亲和力下降
            • 结构异常
              • InsR基因突变
                • 产生的InsR不合格
                  • 功能部分或全部丧失
              • 已发现30多种IRG点突变或片段缺失与严重的IR有关
          • 分类
            • InsR异常
            • InsR抗体形成
            • 其他
        • InsR后水平的缺陷
          • 胰岛素信号转导途径
            • 磷酸肌醇-3激酶PI3K （主要）
              • 胰岛素与细胞表面InsR结合
                • 与α亚基结合
                • 同时使β亚基被蛋白酪氨酸激酶PTK磷酸化
              • 磷酸化的受体进一步激活PTK
                • 激活胰岛素受体底物-1 IRS-1
              • IRS-1的磷酸化酪氨酸与带有SH2基团的PI3K结合
                • 激活多种下游分子
              • 在蛋白激酶、磷酸酶级联反应
                • 刺激GLUT4转位
                  • 促进对葡萄糖吸收
                • 激活糖原合酶
                  • 调节糖原合成
          • 转导异常
            • IRS异常
              • IRS异常降解
                • InsR蛋白含量下降
              • IRS异常磷酸化
                • 阻碍InsR酪氨酸磷酸化
                • PI3K激活下游底物的能力下降
                  • 影响胰岛素信号经PI3K/PKB途径的转导
                • 加速IRS降解
                • 磷酸酪氨酸磷酸酶PTPase在骨骼肌、脂肪组织含量↑
                  • IRS酪氨酸异常的脱磷酸反应
              • IRS分布异常
                • 体外脂肪细胞
                  • 慢性胰岛素刺激
                    • 细胞骨架上的IRS释放到细胞质中
                      • 细胞骨架上的IRS酪氨酸磷酸化水平明显降低
                      • 募集到细胞骨架上的PI3K减少
                    • 胞质中的IRS含量增多
                      • 其酪氨酸磷酸化水平并未增高
                        • IRS在细胞质的过度聚集可引起胰岛素抵抗
            • PI3K异常
              • PI3K结构
                • 由p85调节亚基和p110催化亚基组成的异二聚体
              • 功能
                • 活化后
                  • 加速含GLUT4的囊泡向膜转运并镶嵌在膜上
                    • 调节细胞对葡萄糖的摄取
                  • 抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶G-6-Pase的表达
                    • 抑制糖异生
                    • 增加葡萄糖利用和糖原合成
              • 异常影响
                • 胰岛素信号无法通过PI3K传递
                  • 胰岛素抵抗
              • 原因
                • IRS基因变异
                • 游离脂肪酸FFA
                • TNF-α
            • PKB异常
              • 是PI3K直接的靶蛋白
              • 影响
                • 减少骨骼肌对葡萄糖的利用
                • 减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取
                • 减少糖原合成、促进糖异生
                • 抑制GLUT4向质膜转移
            • GSK-3异常
              • 表达及活性异常会使IRS-1/2的磷酸化水平异常升高
                • 胰岛素抵抗
              • 含量增加或活性升高会导致糖原合成酶多位点磷酸化而失活
                • 抑制糖原合成酶活性，减少糖原生成
              • PI3K/PKB途径异常
                • Fox1磷酸化障碍
                  • Fox1转录因子从核到细胞质的转位减少及活性增高
                    • 磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶PEPCK和6-磷酸葡萄糖G-6-P↑
                      • 促进糖异生
              • 对葡萄糖转运也有调节作用
            • GLUT4异常
              • 表达减少
              • 转位障碍
                • 在囊泡内异常聚集，不能正常转移到细胞膜上
                • 肌动蛋白和微管蛋白
              • 活性降低
                • 自身结构异常和信息传递至细胞障碍
    • 胰岛素拮抗激素失调
      • 胰高血糖素的分泌抑制机制异常
      • 胰岛A细胞对葡萄糖的敏感度下降
      • 胰高血糖素对B细胞的作用下降
      • 胰岛A细胞的胰岛素抵抗
    • 其他原因
      • 肝源性高血糖
        • 继发性胰岛功能不全
        • 胰高血糖素灭活不全
          • 糖代谢的酶系统、功能结构异常
            • 糖吸收、利用障碍
        • 胰岛素抵抗
        • 肝病治疗中的高糖饮食、皮质激素、利尿剂的使用
      • 肾源性高血糖
      • 应激性高血糖
      • 内分泌性高血糖
      • 妊娠性高血糖
      • 药物性高血糖
      • 其他因素引起的高血糖
  • 对机体的影响
    • 代谢紊乱
      • 渗透性脱水和糖尿
        • 渗透性脱水
          • 血糖升高引起细胞外液渗透压升高
            • 水从细胞内转到细胞外
          • 脑细胞脱水
            • 高渗性非酮症糖尿病患者昏迷
        • 渗透性利尿
      • 物质代谢紊乱
        • 高血糖
        • 高血脂
          • 脂肪组织从血液摄取甘油三酯减少
            • 脂肪合成降低
          • 脂蛋白脂酶活性降低
            • 血游离脂肪酸和甘油三酯浓度增高
        • 负氮平衡
          • 蛋白质合成减少，分解增多
      • 酮症酸中毒
        • 组织不能利用血液中的葡萄糖
          • 细胞长期处于糖和能量的饥饿状态
        • 脂肪分解加速
          • 血中游离脂肪酸增加
        • 酮体生成大于酮体利用
          • 酮体堆积成酮症
            • 酮症酸中毒
            • 高钾血症
    • 多系统器官损害
      • 心血管系统病变
        • 主要病变
          • 微血管
            • 微循环障碍和微血管基底膜增厚
            • 主要表现在视网膜、肾脏、神经、心肌组织
            • 高血糖肾病和视网膜病最为重要
          • 大血管
            • 动脉粥样硬化
            • 主要侵犯
              • 主动脉
              • 冠状动脉
                • 冠心病
              • 脑动脉
                • 缺血性或出血性脑血管病
              • 肾动脉
                • 肾动脉硬化
              • 肢体外周动脉
                • 肢体动脉硬化
        • 机制
          • 急性高血糖可引起心肌细胞凋亡
          • 内皮细胞
            • 其损伤与血糖浓度呈正比
              • 内皮细胞黏附度增加
              • 新血管生成紊乱
              • 血管通透性增加
              • 炎症反应
              • 血栓形成
            • 高血糖诱导NO化学性失活而直接损伤内皮细胞
          • 血液黏滞度上升、钠尿肽增多
          • 微血管基底膜增厚
          • 糖基化终产物堆积
            • 组织缺氧
      • 神经系统病变
        • 病变
          • 外周神经病变
          • 自主神经病变
        • 机制
          • 可能是高血糖导致的代谢和渗透性张力的改变有关
        • 损伤类型
          • 脑缺血
            • 缺血缺氧时，无氧代谢水平增高
              • 乳酸水平↑
                • 神经元、星形胶质细胞、内皮细胞损伤
            • 细胞外谷氨酸盐堆积
              • 继发神经元损伤
            • 损伤脑血管内皮、减少脑血流、破坏血脑屏障
              • 严重低灌注区快速复极化
              • 增加神经组织中的超氧化物含量
          • 继发神经元损伤
          • 增加脑血管意外的概率
      • 免疫系统病变
        • 表现
          • 使巨噬细胞功能损伤
        • 机制
          • 减弱中性粒细胞和单核细胞的趋化、黏附、吞噬、杀菌等作用
          • 升高血中超氧化物浓度和硝基酪氨酸NT浓度
            • 超氧阴离子
              • 与血中NO发生快速非酶促反应
                • 生成过氧亚硝基ONOO-
                  • 一氧化氮失活
                  • ONOO-浓度↑
                    • NO细胞毒作用的重要中介物质
                    • 衍生多种氧化剂
                      • 导致氧化损伤
            • NT
              • 诱导心肌细胞、内皮细胞、神经纤维元的凋亡
      • 血液系统病变
        • 表现
          • 血液凝固性增高
            • 血栓形成
        • 机制
          • 促凝因子激活
            • 血浆纤维蛋白原
              • 增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1活性
              • 降低血纤维蛋白和组织纤维蛋白溶解酶原激活物
          • 糖代谢紊乱
            • 糖是碳水化合物
              • 高黏度
              • 不易水解
              • 带有少量电荷基团
              • 容易吸附到红细胞表面
                • 遮蔽红细胞表面电荷
                  • 使红细胞和血浆间的电位降低
                    • 全血黏度和血浆黏度增高
                      • 血流量减少，组织缺氧
                      • 促进血栓形成
          • 糖化血红蛋白与氧的亲和力升高
            • 组织缺氧
            • 血流减慢
            • 血黏度上升
            • 促使血栓的形成
          • 能耗增加供能减少
            • 血黏度升高
              • 血液流动耗能增高
            • 糖酵解关键限速酶活性降低
              • 红细胞供能不足
            • 血液流动更加缓慢
              • 微循环功能障碍
              • 血栓形成或者栓塞
      • 晶状体病变
        • 表现
          • 晶状体肿胀
            • 出现空泡
          • 某些透明蛋白变性、聚合、沉淀
            • 导致白内障
        • 机制
          • 代谢物堆积
            • 过多葡萄糖进入晶状体后
              • 形成的山梨醇和果糖不能逸出晶状体
                • 晶状体内晶体渗透压过高
                  • 水进入晶状体
                    • 纤维积水、液化、断裂
            • 山梨醇在视网膜毛细血管周围细胞堆积
              • 视网膜缺血性损伤
          • 代谢紊乱
            • 晶状体ATP和还原性谷胱甘肽含量降低
            • 晶状体蛋白糖基化
            • 干扰了肌醇磷脂代谢
              • 导致细胞内多种代谢紊乱
              • 毛细血管收缩功能障碍
              • 自身调节失常导致血液循环紊乱
          • 糖化血红蛋白增高
            • 血液高凝状态
              • 血流速度减慢
                • 微血栓形成
                  • 视网膜淤血性损伤
      • 肾脏病变
        • 原因
          • 长期高血糖
            • 改变肾脏血流动力学
            • 代谢异常
        • 表现
          • 蛋白尿、 水肿、 高血压、 多种电解质紊乱、 氮质血症
        • 机制
          • 肾组织局部代谢紊乱
            • 通过非酶糖基化反应形成糖基化终末代谢产物
          • 多元醇通路的激活
          • 二酰基甘油-蛋白激酶C途径的激活
          • 己糖胺通路的代谢异常
          • • 肾小球基底膜增厚
            • 细胞外基质增加
            • 肾小球毛细血管通透性增加
      • 肢端坏疽
        • 表现
          • 进行性肢端缺血
          • 手足麻木
          • 溃烂坏死
        • 原因
          • 肢端缺血
          • 缺氧
          • 水肿
          • 营养匮乏
          • 代谢产物堆积
          • 细菌容易感染而发生干性坏疽
        • 机制
          • 代谢紊乱
            • 周围神经损伤
            • 动脉粥样硬化
            • 毛细血管
              • 内皮细胞损伤
              • 基底膜增厚
              • 血管腔狭窄或阻塞
                • 血供减少或血流停止
          • 血液黏度上升
            • 加重微循环障碍
      • 其他病变
        • 皮肤
          • eg:
            • 萎缩性棕色斑
            • 皮疹样黄瘤
          • 原因
            • 组织蛋白糖基化作用增加血管病变
        • 骨和关节
          • eg：
            • 关节活动障碍
            • 骨质疏松
          • 原因
            • 长期血糖增高引起的
              • 血管病变
              • 代谢紊乱
  • 防治的病理生理基础
    • 饮食治疗
    • 运动疗法
    • 药物治疗
      • 降糖药物
        • 增加胰岛素敏感性或刺激胰岛素分泌
      • 胰岛素治疗
        • 胰岛素休克
      • 其他治疗
• 低血糖症
  • 病因和发病机制
    • 血糖来源减少
      • 营养不良
      • 肝功能衰竭
      • 肾功能衰竭
      • 升高血糖激素缺乏
        • 胰高血糖素缺乏
        • 糖皮质激素缺乏
        • 肾上腺素缺乏
    • 血糖去路增多
      • 血液中胰岛素增多
        • 抗胰岛素自身抗体和 抗胰岛素受体自身抗体
          • 抗胰岛素自身抗体
            • 与胰岛素结合，形成无活性复合物
              • 突然解离，释放大量胰岛素
                • 胰岛素自身免疫综合征IAS
                  • 继 胰岛素瘤 胰腺外巨大肿瘤（分泌异常胰岛素样生长因子-Ⅱ） 后，引起自发性低血糖的第三大原因
          • 抗胰岛素受体自身抗体
            • 活性是胰岛素10倍
              • 与胰岛素受体结合产生类胰岛素作用导致低血糖
        • 植物神经功能紊乱
          • 特发性功能性低血糖症
            • 常见于情绪不稳定、神经质的中年妇女
            • 精神刺激、焦虑常可诱发
            • 发病原因是植物神经紊乱时，迷走神经紧张
              • 加速胃排空
              • 分泌胰岛素
        • 与饮食相关的反射性低血糖
          • 胃切除术后
            • 食物从胃排到小肠加快
              • 葡萄糖吸收加快
          • 肝硬化患者
            • 营养物质的快速吸收
              • 刺激胰岛素分泌
                • 其分泌高峰在血糖高峰后（进食后2小时）
          • 早期Ⅱ型糖尿病患者
            • 胰岛素快速分泌相出现障碍
              • 胰岛素从胰岛B细胞释放延迟
                • 表现为葡萄糖耐量实验OGTT
                  • 早期为高血糖
                  • 继而为迟发性低血糖
      • 胰岛素-葡萄糖偶联机制缺陷
        • 胰岛B细胞缺乏磺胺类药物受体和谷氨酸脱氢酶
        • 胰岛B细胞的钾通道由磺胺类药物受体SUR1和内向整流钾通道KIR6﹡2组成
        • SUR1和KIR6•2基因突变
          • SUR1对Mg2+-ADP敏感性↓
            • ADT拮抗ATP对K+通道的抑制作用减弱
              • 细胞钾通道关闭，细胞处于除极化状态
                • Ca2+通道自动开启，胞内Ca2+浓度↑
                  • 胰岛素分泌
      • 药物性低血糖
        • 低血糖最常见原因
          • 口服降血糖药、注射胰岛素
        • 其他药物
          • β肾上腺素能受体抑制剂
          • 血管紧张素转化酶抑制剂
          • 奎尼丁
          • 水杨酸类
          • 复方磺胺甲噁唑
          • 环丙沙星
        • 多见于老年人或肝功能不全者
          • 未能及时降解、代谢药物
      • 葡萄糖消耗增多
        • 常见于
          • 哺乳期妇女
          • 剧烈运动、体力劳动者
        • 尤其是
          • 植物神经不稳定
          • 糖原储备较少
        • 临床上也见于
          • 严重腹泻
          • 高热
          • 重度甲状腺亢进
  • 对机体的影响
    • 对交感神经
      • 机制
        • 低血糖刺激交感神经受体
          • 分泌儿茶酚胺
            • 刺激进一步分泌胰高血糖素
              • 提高血糖水平
        • 儿茶酚胺作用于β肾上腺素受体影响心血管系统
      • 症状
        • 一般患者
          • 交感神经兴奋症状
            • 烦躁不安
            • 面色苍白
            • 大汗淋漓
            • 心跳加快
            • 血压升高
        • 伴冠心病
          • 常因低血糖诱发心绞痛甚至心肌梗死
    • 对中枢神经系统
      • 中枢神经系统对低血糖最为敏感
      • 表现
        • 最初
          • 仅心智、精神活动异常
        • 继而
          • 大脑皮质受抑制症状
        • 随后
          • 累及皮质下中枢、脑干
        • 最后
          • 累及延髓而致呼吸系统、循环系统损伤
      • 原因
        • 神经元本身无能量储备
          • 能量几乎完全来源于血糖
        • 脑细胞摄取葡萄糖不依赖外周胰岛素
        • 低血糖时神经能量来源减少
          • 很快出现神经症状
            • 即神经低血糖症
    • 发作的警觉症状不明显
      • 反复发作的低血糖可减少低血糖发作时的警觉症状
        • 促发无察觉性低血糖
      • 低血糖昏迷时将分泌物、异物吸入气道
        • 窒息或肺部感染
        • 甚至诱发急性呼吸窘迫综合征
  • 防治的病理生理基础
    • 病因学防治
      • 积极寻找致病原因
      • 摄入足量碳水化合物
      • 避免剧烈运动、过度劳累
    • 发作时的处理
      • 迅速补充葡萄糖，恢复血糖水平
        • 摄入高糖分食品
        • 静脉推注50%葡萄糖
• 是高血糖合并冠心病等慢性血管疾病的重要病理基础
• 持续高血糖