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6.9白血病

导图社区 6.9白血病

6.9白血病

内容包括1.白血病的概述(定义.分类与病因)2.急性白血病AL(定义.分型，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别，治疗)3.慢性髓系白血病(定义.分型，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别，治疗)

编辑于2022-08-24 16:11:01 浙江省

白血病
急性白血病
慢性髓系…
慢粒

望

望月思源泉

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病理学7.心血管系统疾病
1.风湿病的病因、发病机制、基本病理变化及其各器官的病理变化。 2.心内膜炎的分类及其病因、发病机制、病理变化、合并症和结局。 3.心瓣膜病的类型、病理变化、血流动力学改变和临床病理联系。 4.高血压病的概念、发病机制，良性高血压的分期及其病理变化，恶性高血压的病理特点。 5.动脉粥样硬化的病因、发病机制及基本病理变化，动脉粥样硬化所引起的各脏器的病理改变和后果。 6.心肌病的概念，扩张性心肌病、肥厚性心肌病及限制性心肌病的病理学特点。 7.心肌炎的概念、病理学类型及其病理特点。
病理学6.肿瘤
1.肿瘤的概念、肉眼形态、组织结构、异型性及生长方式。肿瘤生长的生物学特征，转移的概念，途径，对机体的影响，侵袭和转移的机制。 2.肿瘤的命名和分类，良性肿瘤和恶性肿瘤的区别，癌和肉瘤的区别。 3.肿瘤的病因学、发病机制、分级和分期。 4.常见的癌前病变，非典型增生、异型增生、原位癌、上皮内瘤变、交界性肿瘤的概念。 5.常见肿瘤的特点。
病理学5.免疫性疾病
1.变态反应的概念、类型、发病机制及结局。 2.移植排斥的概念、发病机制及分型。 3.宿主抗移植物的概念，肝、肾移植排斥的病理变化。 4.移植物抗宿主的概念。 5.自身免疫性疾病的概念、发病机制和病理变化，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的病因、发病机制和病理变化。 6.免疫缺陷的概念、分类及其主要特点。

6.9白血病

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望

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大纲

急性白血病AL

定义

骨髓中异常原始细胞/白血病细胞大量急剧增生并浸润各种组织器官,使正常造血受抑制,导致贫血.感染发热.出血和肝.脾.淋巴结肿大等表现

分型

意义

FAB分型

基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数,是最基本的诊断学依据

WHO分型

整合了白血病细胞形态学.免疫学.细胞遗传学和分子生物学特征的新分型系统MICM,可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助

FAB分型

AML分型

ALL分型

WHO分型

AML分型

ALL分型

B淋巴细胞白血病

T淋巴细胞白血病

临床表现

正常骨髓造血功能受抑制表现 (外周血三系减少)

白血病细胞增殖浸润表现

CNSL与睾丸白血病

实验室检查

血象与骨髓象

细胞化学反应 (鉴别各类白血病)

免疫学检查

APL细胞(M3型)通常表达CD13.CD33.CD117.CD9,但不表达CD34和HLA-DR

细胞遗传学与分子学检查

生化检查

血清尿酸浓度增高,特别在化疗期间。尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶

病人发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶(LDH)可增高

出现CNSL时,脑脊液压力升高,白细胞数增加,蛋白质增多,而糖定重减少。涂片中可找到白血病细胞

诊断与鉴别

诊断

根据临床表现.血象和骨髓象特点确诊

根据MICM特征制定治疗计划与判断预后

鉴别

骨髓增生异常综合征

该病的RAEB型除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细胞减少和染色体异常,易与白血病相混淆,但骨髓中原始细胞小于20％

与MDS.再障,缺铁性贫血区别

某些感染引起的白细胞异常

传染性单核细胞增多症

血象中出现异形淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈

百日咳.传染性淋巴细胞增多症.风疹等病毒感染

血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,病程良性

注

感染不引起骨髓原幼细胞增多

巨幼细胞贫血

骨髓中原始细胞不增多,幼红细胞PAS反应常为阴性,予以叶酸.VitB12治疗有效

急性粒细胞缺乏症恢复期

在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期,骨髓中原.幼粒细胞增多

该症多有明确病因,血小板正常,原.幼粒细胞中无Auer小体及无染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常

治疗

一般治疗

紧急处理高白细胞血症

定义

循环血液中白细胞数大于100×10^9/L时出现的白细胞淤滞症

表现

呼吸困难.低氧血症.反应迟钝.言语不清.颅内出血

血栓栓塞与出血并存

处理

紧急使用血细胞分离机单采清除过多白细胞,同时给予水化和化疗

化疗前预处理

ALL注射地塞米松,AML注射羟基脲

需预防白血病溶解诱发的高尿酸血症.酸中毒.电解质紊乱.凝血异常等并发症

防治感染

处理

层流病房.隔离病房.G-CSF.抗生素

成分输血支持

处理

严重贫血

白细胞瘀滞时,不能马上输血,防止血黏度↑

吸氧,注浓缩红细胞维持HB＞80g/L

血小板过低时(引起出血)

输注单采血小板悬液

注

防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应

输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞

预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)

输血前应将含细胞成分的血液辐照25～30Gy,以灭活其中的淋巴细胞

防治高尿酸血症肾病

尿酸积聚在肾小管,引起阻塞而发生

多喝水.碱化尿液,利尿剂,别嘌醇(抑制尿酸合成)

维持营养

抗白血病治疗

治疗阶段

第一阶段

诱导缓解治疗

主要方法

联合化疗

目的

迅速获得完全缓解CR

完全缓解CR指标

白血病的症状和体征消失

外周血无白血病细胞,ANC绝对值＞1.0×10^9/L,PLT≥100×10^9/L

骨髓系恢复造血,原始细胞＜5％,红系及巨核系正常

理想的CR指标

初诊时免疫学.细胞遗传学和分子生物学异常标志消失

部分缓解(PR)是指以上3项中有1~2项未达标

未缓解(NR)是指以上3项均未达标

第二阶段

缓解后治疗

主要方法

化疗和造血干细胞移植(HSCT)

注

获CR后,体内的白血病细胞由发病时的10^10～10^12降至10^8～10^9；这些残留的白血病细胞,称为微小残留病灶MRD

MRD可预测复发,定期监测,持续MRD阴性,有望长期无病生存甚至治愈

治疗措施

ALL治疗

诱导缓解治疗

副作用

长春新碱)

末梢神经炎.便秘

泼尼松

各种代谢紊乱

柔红霉素

满月脸.水牛背.高血压.多毛.糖尿.皮肤变薄等。诱发或加重感染,溃疡病。诱发高血压和动脉硬化。骨质疏松.肌肉萎缩.伤口愈合延缓。诱发精神病和癫痫

L-左旋门冬酰胺酶(L-ASP) /培门冬酶(PEG-asp)

肝损害.胰腺炎.凝血因子及白蛋白合成减少.过敏反应

缓解后治疗

强化巩固

化疗

间歇重复诱导方案

定期其他强化方案

高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX),阿糖胞苷Ara-c,6-硫基嘌呤(6-MP),L-ASP

HD-MTX副作用

黏膜炎.肝肾损害

HSCT

适应症

复发难治ALL

CR2期(即第二次缓解期)ALL

CR1期高危ALL

如ph+染色体.亚二倍体； MLL基因重排阳性； WBC≥30×10^9/L的前B-ALL和WBC≥100×10^9/L的T-ALL；获得CR时间＞4-6周； CR后MRD持续存在或不断升高者

维持治疗

非成熟B-ALL

6-MP和MTX联用间断给予VP方案--普遍采用的有效维持治疗方案

成熟B-ALL

HDCTX和HDMTX反复短程强化

Ph+ALL

应用TKI(伊马替尼)至维持治疗结束

CNSL防治

颅脊椎照射

损害大,少用

鞘内注射化疗

MTX.Ara-c.糖皮质激素

高剂量全身化疗

HDMTX和Ara-c

睾丸白血病

双侧照射和全身化疗(常用DVP方案)

注

复发

定义

CR后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞5%或髓外出现白血病细胞浸润

多在CR2年内复发

以骨髓复发最常见(髓外复发以CNSL最多见)

治疗

靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗

AML治疗

诱导缓解治疗

Ara-c并发症

小脑共济失调,须停药

发热.皮疹.眼结膜炎,糖皮质激素治疗

缓解后治疗

特点

AML的CNSL发生率不到3％,初诊高白细胞≥40×10^9/L.伴髓外病变.M4/M5.t(8；21)或inv(16)者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次

AML比ALL治疗时间明显缩短

APL获得CR后采用化疗.ATRA及砷剂交替维持治疗2年,定期检测PML-ARAR融合基因

年龄小于60岁

预后良好组

首选HDAra-C为主的强烈化疗,复发后再行异基因HSCT

预后中等组

大剂量化疗或配型相合的allo-HSCT均可

预后不良组

初诊白细胞≥100×10^9/L,按预后不良组治疗

首选异基因HSCT

老年人治疗

减量用药,体质好者同年轻组

APL治疗

分期

低危：WBC≤10×10^9/L.PLT≥40×10^9/L

中危：WBC≤10×10^9/L.PLT＜40×10^9/L

高危：WBC＞10×10^9/L

诱导缓解治疗

全反式维甲酸ATRA

头痛.颅内压增高.肝功能损害.骨痛.皮肤与口唇干燥.阴囊皮炎溃疡

三氧化二砷ATO

肝功能损坏.心电图QT间期延长等。

多采用ATRA加蒽环类药物

低中危组和不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导

维A酸综合征

症状

发热.体重增加.肌肉骨骼疼痛.呼吸窘迫.肺间质浸润.胸腔积液.心包积液.皮肤水肿.低血压.急性肾功能衰竭甚至死亡

治疗

糖皮质激素.吸氧.利尿,可暂停ATRA

APL合并凝血功能障碍和出血者

积极输注血小板.新鲜冰冻血浆和冷沉淀

缓解后治疗

采用化疗.ATRA及砷剂交替维持治疗2年,定期检测PML-ARAR融合基因

慢性髓系白血病/慢粒CML

概述

定义

是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤(为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系

特点

外周血粒细胞显著增多,在受累的细胞系中,可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因

病程发展缓慢,脾脏多肿大

按病程分期

慢性期CP.加速期AP.急变期BP/BC

起病隐匿,经过1~4年慢性期,逐渐转化为急变期。约60%在转成急变期前,存在一段时间的加速期

AP和BC统称为CML的进展期

流行病特点

各年龄组均可发病,以中年居多,男性略多于女性

临床表现与实验室检查

慢性期

临床表现

持续1-4年

病人有乏力,低热.多汗或盗汗,体重减轻等代谢亢进的症状

常以脾脏肿大为最显著体征,可呈巨脾

自觉有左上腹坠胀感。就医前可达脐或以下

质地坚实平滑.无压痛。如果发生脾梗死,则脾区压痛明显,并有摩擦音

部分病人胸骨中下段有压痛

当白细胞显著增高时,可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时,可发生白细胞淤滞症。

实验室检查

血象

红细胞

晚期可出现贫血,红细胞减少

白细胞

数量增高,常超过20×10^9/L,可达100×10^9/L以上

血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞

以中性中幼.晚幼和杆状核粒细胞居多

原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞＜10%

嗜酸.嗜碱性粒细胞增多

血小板

约50%病人PLT增多,晚期减少

骨髓象

骨髓增生明显,极度活跃

以粒细胞为主,粒红比例明显增高

其中中性中幼.晚幼及杆状核粒细胞明显增多

原始细胞＜10%

嗜酸.嗜碱性粒细胞增多

红细胞相对减少

巨核细胞正常或增多,晚期减少

偶见Gauche样细胞

中性粒细胞碱性磷酸酶NAP

活性减低或呈阴性反应,治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降

只有成熟粒细胞才会表达NAP

细胞遗传学及分子生物学检查

95%以上的CML细胞中出现Ph染色体

Ph染色体

形成机制

9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因

t(9；22)(q34；q11)

作用

其编码的蛋白主要为P210,P210具有酪氨酸激酶活性

分布

粒.红.单核.巨核及淋巴细胞中

可见于

除了CML外,急性粒细胞白血病(阳性率2%).急性淋巴细胞白血病(阳性率5% ~25%)。慢性淋巴细胞白血病阴性

不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性

血液生化检查

血清及尿中尿酸浓度增高

血清乳酸脱氢酶增高

加速期

临床表现

维持几个月到数年

常有发热.虚弱.进行性体重下降.骨痛,逐渐出现贫血和出血

脾持续或进行性肿大

对原来治疗有效的药物无效

实验室检查

血象.骨髓象

外周血或骨髓原始细胞≥10%

外周血嗜碱性粒细胞＞20%

不明原因的血小板进行性减少或增加

细胞遗传学

Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常

急变期

临床表现

为CML的终末期,临床与急性白血病类似

预后极差,往往在数月内死亡

多数急粒变,少数为急淋变(20%至30%)或急单变,偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变

实验室检查

血象.骨髓象

外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润

诊断与鉴别

诊断

确诊

不明原因的持续性白细胞数增高,典型的血象.骨髓象改变,脾大

Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断

注

Ph染色体尚可见于1%AML.5%儿童ALL及25%成人ALL

不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤

鉴别

其他原因引起的脾大 (如血吸虫病.慢性疟疾.黑热病.肝硬化.脾功能亢进)

不同

血象及骨髓象无CML的典型改变

类白血病反应 (严重感染.恶性肿瘤)

不同

粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡

嗜酸.嗜碱性粒细胞不增多

NAP反应强阳性

骨髓纤维化

相似

原发性骨髓纤维化脾大显著,白细胞增多

不同

外周血白细胞数多不超过30×10^9/L

外周血出现幼红细胞,泪滴状红细胞易见

NAP阳性

Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性 JAK2V617F.CALR.MPL 基因突变多阳性

骨髓活检

网状纤维染色阳性

治疗

原则

着重于早期治疗,避免疾病转化,力争细胞遗传学和分子生物学水平缓解

加速期或急变期则预后不良

早期治疗

高白细胞血症紧急处理

羟基脲口服

紧急降低白细胞计数

别嘌呤醇

降低尿酸水平

充分水化碱化利尿

白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人,可行治疗性白细胞单采

分子靶向治疗

酪氨酸激酶抑制剂TKI

确诊首选

常用药

第一代

甲磺酸伊马替尼IM

机制

IM是2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增值

第二代

尼洛替尼.达沙替尼

特点

随着服药时间延长,达到最佳疗效的病人比例会继续升高

治疗期间可发生血液学毒性以及水肿.头痛.皮疹.胆红素升高等非血液学毒性

干扰素IFN-α

目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人

可与小剂量阿糖胞苷合用

副反应

表现

乏力.发热.头痛.纳差.肌肉骨骼酸痛等流感样症状

体重下降.肝功能异常

轻到中度的血细胞减少

预防

预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状

其他药物治疗

羟基脲

细胞周期特异性化疗药

用药后两三天白细胞即下降,停药后又很快回升

用于

高龄.具有并发症.TKI和干扰素均不能耐受的病人.高白细胞淤滞时的降白细胞处理

阿糖胞苷Ara-C.高三尖杉酯碱HHT.砷剂.白消安等

异基因造血干细胞移植allo-HSCT

根治性治疗方法

用于

移植风险很低且对TKI耐药.不耐受以及进展期的CML病人

进展期治疗

病人的细胞遗传学.分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估

未使用过TKI治疗的AP病人

可采用加量的TKI使病人回到CP,立即行allo-HSCT

BC病人

明确急变类型后

在加量TKI基础上,加联合化疗方案使病人回到CP,立即桥接allo-HSCT

移植后需辅以TKI以减少复发,可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效

脐带血和NST移植一般不适用于BC病人,慎用于AP病人