6.9白血病

内容包括1.白血病的概述(定义.分类与病因)2.急性白血病AL(定义.分型，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别，治疗)3.慢性髓系白血病(定义.分型，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别，治疗)

白血病概述

• • 定义
• • 定义
    • 是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病
      • 因白血病细胞自我更新增强.增殖失控.分化障碍.凋亡受阻,而停滞在细胞发育的不同阶段,使正常造血受抑制(贫血)并浸润其他器官和组织(出血.感染)
        • 这类细胞称为白血病细胞
• • 分类
• • 分类
    • 首先
      • 根据白血病细胞成熟程度和自然病程
        • 急性白血病(AL)
          • 细胞分化停滞在较早阶段,多为原始细胞及早期幼稚细胞,病情发展迅速,自然病程仅几个月
        • 慢性白血病(CL)
          • 细胞分化停滞在较晚的阶段,多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞,病情发展缓慢,自然病程为数年
            • 初步成熟,具有部分功能,故病情缓慢
    • 其次
      • 根据细胞累及系列
        • AL
          • 急性淋巴细胞白血病(ALL)
          • 急性髓系白血病(AML)
        • CL
          • 慢性粒细胞白血病(CML)
          • 慢性淋巴细胞白血病(CLL)
          • 毛细胞白血病(HCL)
          • 幼淋巴细胞白血病(PLL)
• • 流行病学
• • 流行病学
    • 男多于女
    • 常发于儿童及35岁以下成人
      • 成人以ANLL多见
      • 儿童以ALL多见
• • 病因和发病机制
• • 病因和发病机制
    • 生物因素
      • 病毒感染
        • 人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型(HTLV-I)
          • 成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)
      • 免疫功能异常
    • 电离辐射(X.γ射线)
      • 引起骨髓抑制.免疫缺陷.染色体断裂和重组
        • 多AL.CML
    • 化学因素
      • 苯及衍生物,乙双吗啉,烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂
        • 致染色体畸变和致白血病,以AML为主
    • 遗传因素
    • 其他血液病
      • MDS.淋巴瘤.多发性骨髓瘤.PNH等最终可能进展为白血病

急性白血病AL

• • 定义
• • 定义
    • 骨髓中异常原始细胞/白血病细胞大量急剧增生并浸润各种组织器官,使正常造血受抑制,导致贫血.感染发热.出血和肝.脾.淋巴结肿大等表现
• • 分型
• • 分型
    • 意义
      • FAB分型
        • 基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数,是最基本的诊断学依据
      • WHO分型
        • 整合了白血病细胞形态学.免疫学.细胞遗传学和分子生物学特征的新分型系统MICM,可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助
    • FAB分型
      • AML分型
      • ALL分型
    • WHO分型
      • AML分型
      • ALL分型
        • B淋巴细胞白血病
        • T淋巴细胞白血病
• • 临床表现
• • 临床表现
    • 正常骨髓造血功能受抑制表现 (外周血三系减少)
    • 白血病细胞增殖浸润表现
      • • CNSL与睾丸白血病
• • 实验室检查
• • 实验室检查
    • 血象与骨髓象
    • 细胞化学反应 (鉴别各类白血病)
    • 免疫学检查
      • APL细胞(M3型)通常表达CD13.CD33.CD117.CD9,但不表达CD34和HLA-DR
    • 细胞遗传学与分子学检查
    • 生化检查
      • 血清尿酸浓度增高,特别在化疗期间。尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶
      • 病人发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶(LDH)可增高
      • 出现CNSL时,脑脊液压力升高,白细胞数增加,蛋白质增多,而糖定重减少。涂片中可找到白血病细胞
• • 诊断与鉴别
• • 诊断
    • 根据临床表现.血象和骨髓象特点确诊
    • 根据MICM特征制定治疗计划与判断预后
  • 鉴别
    • 骨髓增生异常综合征
      • 该病的RAEB型除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细胞减少和染色体异常,易与白血病相混淆,但骨髓中原始细胞小于20％
      • 与MDS.再障,缺铁性贫血区别
    • 某些感染引起的白细胞异常
      • 传染性单核细胞增多症
        • 血象中出现异形淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈
      • 百日咳.传染性淋巴细胞增多症.风疹等病毒感染
        • 血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,病程良性
      • 注
        • 感染不引起骨髓原幼细胞增多
    • 巨幼细胞贫血
      • 骨髓中原始细胞不增多,幼红细胞PAS反应常为阴性,予以叶酸.VitB12治疗有效
    • 急性粒细胞缺乏症恢复期
      • 在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期,骨髓中原.幼粒细胞增多
        • 该症多有明确病因,血小板正常,原.幼粒细胞中无Auer小体及无染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常
• • 治疗
• • 治疗
    • 一般治疗
      • 紧急处理高白细胞血症
        • 定义
          • 循环血液中白细胞数大于100×10^9/L时出现的白细胞淤滞症
        • 表现
          • 呼吸困难.低氧血症.反应迟钝.言语不清.颅内出血
          • 血栓栓塞与出血并存
        • 处理
          • 紧急使用血细胞分离机单采清除过多白细胞,同时给予水化和化疗
          • 化疗前预处理
            • ALL注射地塞米松,AML注射羟基脲
            • 需预防白血病溶解诱发的高尿酸血症.酸中毒.电解质紊乱.凝血异常等并发症
      • 防治感染
        • 处理
          • 层流病房.隔离病房.G-CSF.抗生素
      • 成分输血支持
        • 处理
          • 严重贫血
            • 白细胞瘀滞时,不能马上输血,防止血黏度↑
            • 吸氧,注浓缩红细胞维持HB＞80g/L
          • 血小板过低时(引起出血)
            • 输注单采血小板悬液
        • 注
          • 防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应
            • 输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞
          • 预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)
            • 输血前应将含细胞成分的血液辐照25～30Gy,以灭活其中的淋巴细胞
      • 防治高尿酸血症肾病
        • 尿酸积聚在肾小管,引起阻塞而发生
        • 多喝水.碱化尿液,利尿剂,别嘌醇(抑制尿酸合成)
      • 维持营养
    • 抗白血病治疗
      • 治疗阶段
        • 第一阶段
          • 诱导缓解治疗
            • 主要方法
              • 联合化疗
            • 目的
              • 迅速获得完全缓解CR
                • 完全缓解CR指标
                  • 白血病的症状和体征消失
                  • 外周血无白血病细胞,ANC绝对值＞1.0×10^9/L,PLT≥100×10^9/L
                  • 骨髓系恢复造血,原始细胞＜5％,红系及巨核系正常
                • 理想的CR指标
                  • 初诊时免疫学.细胞遗传学和分子生物学异常标志消失
                • 部分缓解(PR)是指以上3项中有1~2项未达标
                • 未缓解(NR)是指以上3项均未达标
        • 第二阶段
          • 缓解后治疗
            • 主要方法
              • 化疗和造血干细胞移植(HSCT)
            • 注
              • 获CR后,体内的白血病细胞由发病时的10^10～10^12降至10^8～10^9；这些残留的白血病细胞,称为微小残留病灶MRD
                • MRD可预测复发,定期监测,持续MRD阴性,有望长期无病生存甚至治愈
      • 治疗措施
        • ALL治疗
          • 诱导缓解治疗
            • • 副作用
                • 长春新碱)
                  • 末梢神经炎.便秘
                • 泼尼松
                  • 各种代谢紊乱
                • 柔红霉素
                  • 满月脸.水牛背.高血压.多毛.糖尿.皮肤变薄等。诱发或加重感染,溃疡病。诱发高血压和动脉硬化。骨质疏松.肌肉萎缩.伤口愈合延缓。诱发精神病和癫痫
                • L-左旋门冬酰胺酶(L-ASP) /培门冬酶(PEG-asp)
                  • 肝损害.胰腺炎.凝血因子及白蛋白合成减少.过敏反应
          • 缓解后治疗
            • 强化巩固
              • 化疗
                • 间歇重复诱导方案
                • 定期其他强化方案
                  • 高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX),阿糖胞苷Ara-c,6-硫基嘌呤(6-MP),L-ASP
                    • HD-MTX副作用
                      • 黏膜炎.肝肾损害
              • HSCT
                • 适应症
                  • 复发难治ALL
                  • CR2期(即第二次缓解期)ALL
                  • CR1期高危ALL
                    • 如ph+染色体.亚二倍体； MLL基因重排阳性； WBC≥30×10^9/L的前B-ALL和WBC≥100×10^9/L的T-ALL；获得CR时间＞4-6周； CR后MRD持续存在或不断升高者
            • 维持治疗
              • 非成熟B-ALL
                • 6-MP和MTX联用间断给予VP方案--普遍采用的有效维持治疗方案
              • 成熟B-ALL
                • HDCTX和HDMTX反复短程强化
              • Ph+ALL
                • 应用TKI(伊马替尼)至维持治疗结束
          • CNSL防治
            • 颅脊椎照射
              • 损害大,少用
            • 鞘内注射化疗
              • MTX.Ara-c.糖皮质激素
            • 高剂量全身化疗
              • HDMTX和Ara-c
          • 睾丸白血病
            • 双侧照射和全身化疗(常用DVP方案)
          • 注
            • 复发
              • 定义
                • CR后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞5%或髓外出现白血病细胞浸润
                  • 多在CR2年内复发
                  • 以骨髓复发最常见(髓外复发以CNSL最多见)
              • 治疗
                • 靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗
        • AML治疗
          • 诱导缓解治疗
            • • Ara-c并发症
                • 小脑共济失调,须停药
                • 发热.皮疹.眼结膜炎,糖皮质激素治疗
          • 缓解后治疗
            • 特点
              • AML的CNSL发生率不到3％,初诊高白细胞≥40×10^9/L.伴髓外病变.M4/M5.t(8；21)或inv(16)者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次
              • AML比ALL治疗时间明显缩短
              • APL获得CR后采用化疗.ATRA及砷剂交替维持治疗2年,定期检测PML-ARAR融合基因
            • 年龄小于60岁
              • 预后良好组
                • 首选HDAra-C为主的强烈化疗,复发后再行异基因HSCT
              • 预后中等组
                • 大剂量化疗或配型相合的allo-HSCT均可
              • 预后不良组
                • 初诊白细胞≥100×10^9/L,按预后不良组治疗
                • 首选异基因HSCT
            • 老年人治疗
              • 减量用药,体质好者同年轻组
          • APL治疗
            • 分期
              • 低危：WBC≤10×10^9/L.PLT≥40×10^9/L
              • 中危：WBC≤10×10^9/L.PLT＜40×10^9/L
              • 高危：WBC＞10×10^9/L
            • 诱导缓解治疗
              • 全反式维甲酸ATRA
                • 头痛.颅内压增高.肝功能损害.骨痛.皮肤与口唇干燥.阴囊皮炎溃疡
              • 三氧化二砷ATO
                • 肝功能损坏.心电图QT间期延长等。
              • 多采用ATRA加蒽环类药物
                • 低中危组和不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导
                  • 维A酸综合征
                    • 症状
                      • 发热.体重增加.肌肉骨骼疼痛.呼吸窘迫.肺间质浸润.胸腔积液.心包积液.皮肤水肿.低血压.急性肾功能衰竭甚至死亡
                    • 治疗
                      • 糖皮质激素.吸氧.利尿,可暂停ATRA
                  • APL合并凝血功能障碍和出血者
                    • 积极输注血小板.新鲜冰冻血浆和冷沉淀
            • 缓解后治疗
              • 采用化疗.ATRA及砷剂交替维持治疗2年,定期检测PML-ARAR融合基因

慢性髓系白血病/慢粒CML

• • 概述
• • 概述
    • 定义
      • 是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤(为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系
    • 特点
      • 外周血粒细胞显著增多,在受累的细胞系中,可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因
      • 病程发展缓慢,脾脏多肿大
    • 按病程分期
      • 慢性期CP.加速期AP.急变期BP/BC
        • 起病隐匿,经过1~4年慢性期,逐渐转化为急变期。约60%在转成急变期前,存在一段时间的加速期
        • AP和BC统称为CML的进展期
    • 流行病特点
      • 各年龄组均可发病,以中年居多,男性略多于女性
• • 临床表现与实验室检查
• • 临床表现与实验室检查
    • 慢性期
      • 临床表现
        • 持续1-4年
        • 病人有乏力,低热.多汗或盗汗,体重减轻等代谢亢进的症状
        • 常以脾脏肿大为最显著体征,可呈巨脾
          • 自觉有左上腹坠胀感。就医前可达脐或以下
            • 质地坚实平滑.无压痛。如果发生脾梗死,则脾区压痛明显,并有摩擦音
        • 部分病人胸骨中下段有压痛
        • 当白细胞显著增高时,可有眼底充血及出血。 白细胞极度增高时,可发生白细胞淤滞症。
      • 实验室检查
        • 血象
          • 红细胞
            • 晚期可出现贫血,红细胞减少
          • 白细胞
            • 数量增高,常超过20×10^9/L,可达100×10^9/L以上
            • 血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞
              • 以中性中幼.晚幼和杆状核粒细胞居多
            • 原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞＜10%
            • 嗜酸.嗜碱性粒细胞增多
          • 血小板
            • 约50%病人PLT增多,晚期减少
        • 骨髓象
          • 骨髓增生明显,极度活跃
            • 以粒细胞为主,粒红比例明显增高
              • 其中中性中幼.晚幼及杆状核粒细胞明显增多
            • 原始细胞＜10%
          • 嗜酸.嗜碱性粒细胞增多
          • 红细胞相对减少
          • 巨核细胞正常或增多,晚期减少
          • 偶见Gauche样细胞
        • 中性粒细胞碱性磷酸酶NAP
          • 活性减低或呈阴性反应,治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降
            • 只有成熟粒细胞才会表达NAP
        • 细胞遗传学及分子生物学检查
          • 95%以上的CML细胞中出现Ph染色体
            • Ph染色体
              • 形成机制
                • 9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因
                  • t(9；22)(q34；q11)
              • 作用
                • 其编码的蛋白主要为P210,P210具有酪氨酸激酶活性
              • 分布
                • 粒.红.单核.巨核及淋巴细胞中
              • 可见于
                • 除了CML外,急性粒细胞白血病(阳性率2%).急性淋巴细胞白血病(阳性率5% ~25%)。慢性淋巴细胞白血病阴性
          • 不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性
        • 血液生化检查
          • 血清及尿中尿酸浓度增高
          • 血清乳酸脱氢酶增高
    • 加速期
      • 临床表现
        • 维持几个月到数年
        • 常有发热.虚弱.进行性体重下降.骨痛,逐渐出现贫血和出血
        • 脾持续或进行性肿大
        • 对原来治疗有效的药物无效
      • 实验室检查
        • 血象.骨髓象
          • 外周血或骨髓原始细胞≥10%
          • 外周血嗜碱性粒细胞＞20%
          • 不明原因的血小板进行性减少或增加
        • 细胞遗传学
          • Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常
    • 急变期
      • 临床表现
        • 为CML的终末期,临床与急性白血病类似
          • 预后极差,往往在数月内死亡
        • 多数急粒变,少数为急淋变(20%至30%)或急单变,偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变
      • 实验室检查
        • 血象.骨髓象
          • 外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润
• • 诊断与鉴别
• • 诊断
    • 确诊
      • 不明原因的持续性白细胞数增高,典型的血象.骨髓象改变,脾大
      • Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断
    • 注
      • Ph染色体尚可见于1%AML.5%儿童ALL及25%成人ALL
      • 不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤
  • 鉴别
    • 其他原因引起的脾大 (如血吸虫病.慢性疟疾.黑热病.肝硬化.脾功能亢进)
      • 不同
        • 血象及骨髓象无CML的典型改变
    • 类白血病反应 (严重感染.恶性肿瘤)
      • 不同
        • 粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡
        • 嗜酸.嗜碱性粒细胞不增多
        • NAP反应强阳性
    • 骨髓纤维化
      • 相似
        • 原发性骨髓纤维化脾大显著,白细胞增多
      • 不同
        • 外周血白细胞数多不超过30×10^9/L
        • 外周血出现幼红细胞,泪滴状红细胞易见
        • NAP阳性
        • Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性 JAK2V617F.CALR.MPL 基因突变多阳性
        • 骨髓活检
          • 网状纤维染色阳性
• • 治疗
• • 治疗
    • 原则
      • 着重于早期治疗,避免疾病转化,力争细胞遗传学和分子生物学水平缓解
        • 加速期或急变期则预后不良
    • 早期治疗
      • 高白细胞血症紧急处理
        • 羟基脲口服
          • 紧急降低白细胞计数
        • 别嘌呤醇
          • 降低尿酸水平
        • 充分水化碱化利尿
        • 白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人,可行治疗性白细胞单采
      • 分子靶向治疗
        • 酪氨酸激酶抑制剂TKI
          • 确诊首选
          • 常用药
            • 第一代
              • 甲磺酸伊马替尼IM
                • 机制
                  • IM是2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增值
            • 第二代
              • 尼洛替尼.达沙替尼
          • 特点
            • 随着服药时间延长,达到最佳疗效的病人比例会继续升高
            • 治疗期间可发生血液学毒性以及水肿.头痛.皮疹.胆红素升高等非血液学毒性
      • 干扰素IFN-α
        • 目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人
        • 可与小剂量阿糖胞苷合用
        • 副反应
          • 表现
            • 乏力.发热.头痛.纳差.肌肉骨骼酸痛等流感样症状
            • 体重下降.肝功能异常
            • 轻到中度的血细胞减少
          • 预防
            • 预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状
      • 其他药物治疗
        • 羟基脲
          • 细胞周期特异性化疗药
            • 用药后两三天白细胞即下降,停药后又很快回升
          • 用于
            • 高龄.具有并发症.TKI和干扰素均不能耐受的病人.高白细胞淤滞时的降白细胞处理
        • 阿糖胞苷Ara-C.高三尖杉酯碱HHT.砷剂.白消安等
      • 异基因造血干细胞移植allo-HSCT
        • 根治性治疗方法
        • 用于
          • 移植风险很低且对TKI耐药.不耐受以及进展期的CML病人
    • 进展期治疗
      • 病人的细胞遗传学.分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估
      • 未使用过TKI治疗的AP病人
        • 可采用加量的TKI使病人回到CP,立即行allo-HSCT
      • BC病人
        • 明确急变类型后
          • 在加量TKI基础上,加联合化疗方案使病人回到CP,立即桥接allo-HSCT
            • 移植后需辅以TKI以减少复发,可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效
            • 脐带血和NST移植一般不适用于BC病人,慎用于AP病人