导图社区 晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则读后感
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晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则
指导原则发布的目的
OS是最常用的主要研究终点,是临床获益的金标准,但随着OS的不断延长,需要寻找合理的替代指标和创新试验设计来支持新药注册申报
结直肠癌发病相关性明确的生物标志物:
RAS(KRAS & NRAS)——RAS突变影响CRC患者针对EGFR靶向治疗的疗效
40%-50%的CRC患者存在KRAS点突变
我国KRASp. G12C在结直肠癌的突变率为2.5%,且KRASp G12C受试者预后较差
3.8%的结直肠癌存在NRAS基因点突变
BRAF
亚洲CRC患者中,BRAF突变率为5.4%~6.7%
BRAF基因突变的转移CRC患者中,90%为BRAFV600E突变
BRAF基因突变的CRC患者受益于针对BRAF、EGFR及MEK的联合靶向治疗
微卫星不稳定(MSI)状态/错配修复(MMR)蛋白表达——含CRC在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂疗效的预测指标
MSI分类:
高度微卫星不稳定(MSI-H)
低度微卫星不稳定(MSI-L)
微卫星稳定(MSS)
MMR——MMR蛋白的IHC检测,需同时检测4个常见MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达
大于等于1种表达确实,判定为错配修复基因缺陷(dMMR)
全部阳性,判定为错配修复基因完整(pMMR)
MSI-H/dMMR转移性肿瘤患者对于免疫检查点抑制剂疗效较好
结直肠癌其他潜在生物标志物——发生率较低,尚在评价中
HER2扩增/过表达
EGFR基因家族成员,CRC的原癌基因之一
CRC中HER2扩增/过表达的总体发生率约为5%
NTRK融合
在CRC中发生率约0.35%
NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的患者有效,对突变患者无效
PIK3CA突变
中国人群中突变率仅为3.5%
PIK3CA突变可与RAS突变共同存在
PIK3CA突变与抗EGFR单抗疗效的相关性目前尚不完全确定
肿瘤突变负荷(TMB)
高TMB患者对于免疫检查点抑制剂疗效可能更好,同时需要考虑肿瘤发生部位,以及CD8+细胞与新抗原的表达等情况 高 TMB 患者对于免疫 检查点抑制剂疗效可能更好 , 同时需考虑肿瘤发生部位,以 高 TMB 患者对于免疫 检查点抑制剂疗效可能更好 , 同时需考虑肿瘤发生部位,以
探索性试验设计
目的:
为后续关键试验的研究设计和终点选择提供重要依据
通过早期试验的疗效和安全性数据,决定加速临床试验或及时终止研发
人群选择
单药的早期探索性试验建议在标准治疗失败或者不能耐受的患者中开展——要确保受试者在参加临床试验前已接受过充分的治疗,目的为了保护受试者安全和权益
入组人群选择经病理组织学/细胞学检查确诊的晚期CRC
在获得相对充分的、较现有治疗疗效更好的有效性证据之后,可考虑在同意先受试者中进入关键研究,或者进一步在上一线或更早期的患者中开展单药或联合的探索性研究
样本量
非富集人群的临床试验:50-60例
以生物标志物富集人群的临床试验:20-30例,特别罕见的生物标志物富集人群、药物治疗靶点明确,可基于疾病特征和药物机制估算样本量
临床研究设计
联合用药设计
前提:获得相对充分的单药PK、安全性和耐受性证据及单药的RP2D
研究终点
有效性终点通常推荐采用ORR、TTP和PFS等替代终点
单臂研究通常关注ORR,以了解药物直接抗肿瘤活性
对于具有更好生存获益的药物,或者ORR虽然较低,但PFS和OS有明确获益的药物,可以结合一定时间的PFS率、OS率,进行综合分析
联合用药的析因设计试验,建议关注PFS等生存终点获益,除非ORR的提高具有十分显著的区分度
关键注册试验设计
非富集人群的临床试验
以生物标志物富集人群的临床试验
发散思维
TCR-T在晚期肿瘤患者的临床试验进入II期,并获取较充分的疗效和安全性数据后,可考虑开展上一线或更早期的探索性研究?——疗效更好?安全性更好?患者人群扩大