内科-6.14出血性疾病

内容包括1.止血与凝血的定义与发生机制 2.出血性疾病的定义.分类.检查与诊断.治疗

止血与凝血

• • 止血
• • 止血
    • 定义
      • 止血
        • 人体血管受到损伤时,血液可自血管外流或渗出。同时,机体发生一系列生理性反应使出血停止的过程
    • 机制
      • 血管因素
        • 血管收缩
          • 是人体对出血最早的生理性反应,通过神经发射及多种介质调控完成
        • 血管内皮细胞受损后作用
          • 表达并释放血管性血友病因子vWF
            • 血小板在损伤部位粘附和聚集
          • 表达组织因子TF
            • 启动外源性凝血途径
          • 基底胶原暴露后,激活因子ⅩⅡ
            • 启动内源性凝血途径
          • 表达并释放血栓调节蛋白TM
            • 调节抗凝系统
      • 血小板因素
        • 粘附
          • 血管内皮损伤→暴露出胶原纤维→血小板粘着在胶原纤维上→吸附凝血因子→促凝血酶原激活物的形成→形成松软血栓
            • 血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作为受体,通过vWF的桥梁作用,使血小板黏附于受损内皮下的胶原纤维,形成血小板血栓,机械性修复受损血管
        • 聚集
          • 血小板彼此粘连聚集成聚合体
            • 血小板膜糖蛋白Ib/lIla复合物(GPIb/IlIa),通过纤维蛋白原互相连接而致血小板聚集
        • 释放
          • 释放血小板因子→促纤维蛋白形成→网络血细胞→扩大血栓
            • 聚集后的血小板活化,分泌或释放一系列活性物质,如血栓烷A2(TXA2).5-羟色胺(5-HT)等
        • 收缩
          • 在Ca2+作用下其内含蛋白收缩,使血凝块回缩→坚实血栓
        • 吸附
          • 吸附血浆中的凝血因子,有利于血液凝固
      • 凝血因素
        • 上述血管内皮损伤,启动外源及内源性凝血途径,在磷脂等的参与下,经过一系列酶解反应形成纤维蛋白血栓。血栓填塞于血管损伤部位,使出血得以停止
        • 同时,凝血过程中形成的凝血酶等还具有多种促进血液凝固及止血的重要作用
• • 凝血
• • 凝血
    • 定义
      • 宏观
        • 血液由流动状态变成胶冻状血块的过程
      • 微观
        • 无活性的凝血因子/酶原被有序地.逐级放大激活,转变为有蛋白降解活性的凝血因子(瀑布学说)
          • 导致可溶性的纤维蛋白原变成不溶性的纤维蛋白
    • 机制
      • 凝血因子
        • • 除因子Ⅳ外, 都是血浆中的蛋白质
          • 除因子Ⅱ和Ⅳ外, 都是血浆中含量很少的球蛋白
          • 除因子Ⅳ(即Ca2+)外, 正常情况下都不具有活性
          • 因子Ⅵ为活化的因子Ⅴ,即因子Va
          • 依赖维生素K的凝血因子
            • 在维生素Ｋ参与下,因子2.7.9.10由肝脏合成,缺乏维生素Ｋ或肝功能下降时,将出现出血倾向
            • 维生素K拮抗剂：华法林
      • 凝血过程
        • 凝血酶原酶复合物/凝血活酶的形成
          • 激活F10
            • 内源性凝血途径
              • 完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子10激活
                • F12+异物→F12a
                  • 裂解前激肽释放酶PK, 使PK变为激肽释放酶KK
                    • KK正反馈激活F12,生成F12a
                • F12a激活F11,F11→F11a
                • Ca2+存在的条件下,F11a激活F9,F9→F9a
                • Ca2+参与下,F9a.F8a.磷脂激活F10,F10→F10a
                  • 只有9和10也可发生但缓慢,8可加速反应
                    • 缺乏F8将发生甲型血友病
                    • 先天缺乏F9a和F11a称乙型或者丙型血友病
            • 外源性凝血途径
              • 依靠血管外组织释放的F3/TF来参与F10的激活
                • F3+F7a+Ca2+→F7a-组织F复合物
                  • 激活F9,F9→F9a
                  • 激活F10,F10→F10a
                    • F7也可形成复合物病激活F10,但作用差
                    • F10a+F5a+磷脂PL+Ca2+→凝血酶原酶复合物
                    • F10a可以激活F7→F7a,形成正反馈
          • Ca2+存在下,F10a+F5+磷脂形成F10a-F5a-Ca²+－磷脂复合物
        • 凝血酶F2a生成
          • 凝血活酶激活F2,F2→F2a
            • 激活F13,F13→F13a
            • 正反馈
              • 激活F2(作用＞凝血活酶)
              • 激活F5.8.11促进正反馈
              • 激活血小板,增多磷脂,促进凝血酶原酶复合物的合成
            • 可直接或间接灭活F5a.F8a,从而制约凝血过程,使凝血过程局限于损伤部位
        • 纤维蛋白生成
          • 纤维蛋白单体的形成
            • 凝血酶F2a作用下,纤维蛋白原F1失去肽段A.B,形成纤维蛋白单体F1a
          • 纤维蛋白单体的聚合
            • 肽段A.B释放,暴露互补区,单体间从此处聚合
          • 纤维蛋白的交联
            • 聚合的纤维蛋白在F13a和钙离子的作用下, 成为稳定性交联纤维蛋白多聚体
      • 抗凝系统
        • 组成
          • 抗凝血酶(Ⅲ)AT(Ⅲ)
            • 一种丝氨酸蛋白酶抑制物
              • 丝氨酸蛋白酶
                • 作用
                  • 能对特定的肽链进行水解
                • 如
                  • 有F2.7.9.10.11.12和PK
            • 由肝细胞和血管内皮细胞分泌
            • 最重要的抗凝物质,能与凝血因子的活性中心丝氨酸残基相结合,抑制其活性
              • 主要灭活F10a及F2a,还可灭活FF9.10.11.12
            • 经常与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合扩大抗凝效果
          • 蛋白C系统
            • 构成
              • 蛋白C(PC),蛋白S(PS)
                • 维生素K依赖性蛋白,在肝内合成
              • 血栓调节蛋白TM
                • 血管内皮细胞表面的凝血酶受体
            • 肝脏合成的
              • 使F8a和F5a失活
              • 阻碍F10a与血小板F5a结合
              • 刺激纤溶酶原激活物的释放,增强纤溶酶活性,促进纤维蛋白降解
            • 作用机制
              • 凝血酶与TM以1:1形成复合物,裂解PC,形成活化的PC(APC) ,APC以PS为辅助因子,通过灭活F5及F8而发挥抗凝作用
          • 组织因子途径抑制物TFPI
            • 直接对抗F10a
            • 有Ca2+下,抗TF/F7a复合物作用的功能
            • 与凝血因子结合使其变构,变构后再与其他凝血因子形成四聚体灭活,发挥负反馈性抑制外源性凝血途径的作用
          • 肝素
            • 肥大细胞产生的酸性粘多糖
              • 增强抗凝血酶的作用
                • 肝素与AT结合,致AT构型变化,活性中心暴露,变构的AT与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物,致上述两种丝氨酸蛋白酶灭活
              • 抑制血小板粘附.聚集和释放反应
              • 使血管内皮细胞释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物
        • 机制
          • 纤维蛋白的溶解
            • 定义
              • 血液凝固过程中形成的纤维蛋白被分解.液化的过程
            • 组成
              • 纤溶酶原(PLG)
                • 一种单链糖蛋白,主要在脾.嗜酸性粒细胞及肾等部位生成,血管内皮细胞也有纤溶酶原表达
              • 纤溶酶原激活物
                • 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)
                  • 人体内主要的纤溶酶原激活剂,主要在内皮细胞合成
                • 尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)/尿激酶(UK)
                  • 主要存在形式为前尿激酶(pro-UK)和双链尿激酶型纤溶酶原激活物
              • 纤溶酶相关抑制物
                • 主要包括α2-纤溶酶抑制剂(α2-PI).α1抗胰蛋白酶(α1-AT)及α2-抗纤溶酶(α2-AP)等数种
                • 有抑制t-PA.纤溶酶等作用
            • 过程
              • 纤溶酶原的激活(主要肝脏.嗜酸性粒细胞合成)
                • 三种激活物
                  • 组织型纤溶酶原激活物t-PA
                  • 尿激酶型纤溶酶原激活物u-PA
              • 纤维蛋白及纤维蛋白原的降解
                • 纤溶酶将纤维蛋白和纤维蛋白原分解成许多可溶性小肽(纤维蛋白降解产物FDP)
                • 纤维蛋白降解产物一般不再发生凝固甚至一部分具有抗凝血作用
      • 凝血的影响因素
        • 机械与温度
          • 接触面粗糙程度
            • 光滑面延缓凝血
          • 温度
            • 温度高可加快酶促反应,使血凝加速,低温延缓凝血
          • 木棒搅拌
            • 搅拌除去纤维蛋白制成永不凝固的脱纤血,但不能保全红细胞
        • 化学因素
          • 柠檬酸盐,EDTA和草酸盐
            • 通过与钙离子结合起到抗凝血作用
          • 肝素和双香豆素
            • 抑制凝血酶的活性,双香豆素能够竞争性抑制维生素K的作用,故动物双香豆素中毒可用维生素K解毒
          • 基因工程合成的纤溶酶原激活物
            • 抗凝剂
          • 维生素K
            • 参与凝血因子的合成,有加速凝血和止血的间接作用

出血性疾病概述

• • 定义
• • 定义
    • 因先天性或遗传性及获得性因素导致血管.血小板.凝血.抗凝及纤维蛋白溶解等止血机制的缺陷或异常而引起的以自发性或轻度损伤后过度出血为特征的疾病,称为出血性疾病。
• • 分类
• • 按病因分类
    • 血管壁异常
      • 先天性或遗传性
        • 遗传性出血性毛细血管扩张症
        • 家族性单纯性紫癜
          • 紫癜亦称紫斑,以血液溶于皮肤.黏膜之下出现瘀点.瘀斑压之不褪色为其临床特征
        • 先天性结缔组织病(血管及其支持组织异常)
      • 获得性
        • 感染
          • 如败血症
        • 过敏
          • 如过敏性紫癜
        • 化学物质及药物
          • 如药物性紫癜
        • 营养不良
          • 如维生素C及维生素PP缺乏症
        • 代谢及内分泌障碍
          • 如糖尿病.Cushing病
        • 其他
          • 如结缔组织病.动脉硬化.机械性紫癜体位性紫癜等
    • 血小板异常
      • 血小板数量异常
        • 血小板减少
          • 生成减少
            • 如再生障碍性贫血.白血病.放疗及化疗后的骨髓抑制
          • 破坏过多
            • 发病多与免疫反应等有关,如免疫性血小板减少症(ITP)
          • 消耗过度
            • 如弥散性血管内凝血(DIC)
          • 血小板分布异常
            • 如脾功能亢进等
        • 血小板增多(伴血小板功能异常)
          • 原发性血小板增多症
      • 血小板质量异常
        • 获得性(多见)
          • 由抗血小板药物.感染.尿毒症.异常球蛋白血症等引起
        • 先天性或遗传性
          • 血小板无力症GPIIBIIIA缺乏,巨大血小板综合征GPIBIXV缺乏,血小板颗粒性疾病
    • 凝血异常
      • 先天性或遗传性
        • 血友病A.B及遗传性F11缺乏症
          • F8缺乏是血友病A
          • F9缺乏是血友病B
          • 内源性凝血途径最后的激活F10受阻
            • 内源性完全受阻
          • F11缺乏为血友病C(曾经)
            • 内源性凝血途径受阻,但外源性途径产物可促进内源性途径进行
              • 内源性依旧进行
          • vWF缺乏是血管性血友病
            • 与F8结合来避免被蛋白C降解,其缺乏→F8降解也缺乏
        • 遗传性凝血酶原.F5.F6.F10缺乏症.遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症.遗传性F13缺乏及减少症
      • 获得性
        • 肝病性凝血障碍
        • 维生素K缺乏症
        • 抗因子VI.IX抗体形成
        • 尿毒症性凝血异常等
    • 抗凝及纤维蛋白溶解异常
      • 主要为获得性疾病
        • 肝素使用过量,香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒,免疫相关性抗凝物增多,蛇咬伤.水蛭咬伤,溶栓药物过量
    • 复合性止血机制异常
      • 先天性或遗传性
        • 血管性血友病vWD
      • 获得性
        • 弥散性血管内凝血DIC
• • 实验室检查
• • 实验室检查
• • 诊断
• • 诊断
    • 出血特征
      • 皮肤黏膜出血点紫癜多为血管.血小板异常所致,而深部血肿.关节出血多与凝血障碍有关
    • 常见出血性疾病的临床鉴别
    • 实验室
      • 检查根据筛选试验结果,结合临床表现分类
        • 出血时间延长.血小板正常或减少凝血象正常者
          • 血管壁功能异常和(或)血小板异常所致的出血性疾病
        • 凝血时间.APTT,PT中一项或多项延长而其他结果正常者
          • 凝血异常所致的出血性疾病
• • 治疗
• • 治疗
    • 病因防治
      • 主要适用于获得性出血性疾病
      • 防治基础疾病
        • 如控制感染,积极治疗肝胆疾病.肾病,抑制异常免疫反应等
      • 避免接触.使用可加重出血的物质及药物
        • 血管性血友病,应避免使用阿司匹林.吲哚美辛(消炎痛).噻氯匹定等抗血小板药物
        • 凝血障碍所致如血友病等,应慎用抗凝药,如华法林.肝素等
    • 补充血小板和(或)相关凝血因子
      • 在紧急情况下,输人新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法,因其含有除TF.Ca2+以外的全部凝血因子
    • 止血药物
      • 收缩血管.增加毛细血管致密度.改善其通透性的药物
        • 如卡巴克络,曲克芦丁.垂体后叶素.维生素C及糖皮质激素等
      • 合成凝血相关成分所需的药物
        • 如维生素K等
      • 抗纤溶药物
        • 如氨基已酸(EACA).氨甲苯酸(PAMBA)等
      • 促进止血因子释放的药物
        • 如去氨加压素
      • 局部止血药物
        • 如凝血酶.巴曲酶.吸收性明胶海绵等
    • 促血小板生成的药物
      • 如血小板生成素(TPO）.白介素-11等
    • 其他治疗
      • 如免疫治疗,血浆置换.手术治疗.中医中药治疗.基因治疗