内科-7.14肾上腺疾病

内容包括1.肾上腺生理：肾上腺的解剖结构，肾上腺素的合成与代谢及生理作用2.库欣/Cushing综合征的定义,分类,临床表现，诊断鉴别与治疗3.原发性醛固酮增多症/原醛症的定义,分类,临床表现，诊断鉴别与治疗4.原发性慢性肾上腺皮质功能减退症的定义,分类,临床表现，诊断鉴别与治疗5.嗜铬细胞瘤的定义,分类,临床表现，诊断鉴别与治疗

肾上腺生理

• • 解剖结构
• • 解剖结构
    • 位置
      • 三角帽状,位于肾脏上方
    • 机构
      • 外为皮质
        • 皮质(外到内)
          • 球状带
            • 盐皮质激素MC(醛固酮)
          • 束状带
            • 糖皮质激素GC(皮质醇.泼尼松)
          • 网状带
            • 雄激素
      • 内为髓质
        • 髓质
          • 内含嗜铬细胞
            • 儿茶酚酞(肾上腺素E, 去甲肾上腺素NE,多巴胺DA)
            • 肾上腺髓质素ADM
    • 注
      • 切除肾上腺而致死
        • 缺乏盐皮质激素
          • 使水盐代谢紊乱,循环血量严重不足,动脉血压降低,从而引起机体功能衰竭
        • 缺乏糖皮质激素
          • 致体内糖.蛋白质和脂肪代谢紊乱,严重降低了机体对伤害性刺激的耐受力
      • 肾上腺分泌过度
        • 醛固酮
          • 原发性醛固酮增多症
        • 糖皮质激素(皮质醇)
          • 库欣综合征(Cushing综合征)
        • 性激素
          • 男性化或女性化肾上腺皮质功能异常
        • 儿茶酚胺(肾上腺素+去甲肾上腺素)
          • 嗜铬细胞瘤
    • • 花瓣(球束网)
• • 合成与代谢
• • 合成与代谢
    • 合成
      • 合成原料
        • 胆固醇
          • 80%来自血中低密度脂蛋白LDL
          • 20%来自皮质细胞中的乙酸
      • 合成过程
        • 胆固醇与皮质细胞的LDL受体结合,以胆固醇酯形式储存
        • 胆固醇酯酶作用下,胆固醇酯分解成胆固醇
        • 由转运蛋白送入线粒体,经胆固醇侧链裂解酶作用下转化为孕烯醇酮(所有皮质激素的中介产物)
        • 孕烯醇酮再转化为各种皮质激素,释放入血
    • 存在形式
      • 结合态与游离态相互转化,维持动态平衡
      • 结合态
        • 大部分与皮质醇结合球蛋白CBG结合
        • 醛固酮主要与血浆中白蛋白结合,少量游离
      • 游离态(少部分)
        • 游离态进入靶细胞发挥作用
    • 降解
      • 主要在肝内降解为17-羟类固醇化合物,经尿排出
      • 少部分皮质醇直接从胆汁排出
      • 少数从尿中排出
• • 生理作用
• • 生理作用
    • 糖皮质激素GC
      • 代表
        • 皮质醇/氢化可的松(主要),皮质酮
      • 作用
        • 调节物质代谢
          • 血糖↑
            • 减少组织对糖的利用,加速肝糖异生
              • 促进肝糖原异生
                • 增强酶活性
              • 抑制NADH的氧化,降低外周组织对葡萄糖的利用
              • 抑制胰岛素与受体结合
                • 降低组织对胰岛素的敏感性
            • 分泌↑
              • 类固醇性糖尿
          • 脂肪(四肢↓,躯干↑)
            • 提高四肢部分的脂肪酶活性
              • 促进脂肪分解,使血浆中脂肪酸浓度增加,躯干脂肪增多
              • 促进脂肪酸向肝脏转移,增强脂肪酸在肝内的氧化,以利于肝糖原异生
            • 分泌↑
              • 向心性肥胖(满月脸,水牛背,四肢消瘦)
          • 蛋白质
            • 肝外↓
              • 促进肝外组织蛋白质分解,抑制蛋白质合成
            • 肝内↑
              • 促进肝外组织产生的氨基酸转运入肝,提高肝内蛋白质合成酶的活性,使肝内蛋白质合成增加,血浆蛋白增多
            • 分泌↑
              • 生长停滞,骨质疏松,创口难愈
        • 参与应激反应
          • 减少有害介质的产生(缓激肽,蛋白水解酶,PG)
          • 使能量代谢以糖代谢为中心,保证萄萄糖对脑.心脏重要器官的供应
          • 对儿茶酚胺的允许作用,使心肌收缩力增强,升高血压
          • 反应过强
            • 对机体造成伤害,甚至导致应激性疾病,如严重创伤.大面积烧伤大手术等可引起应激性溃疡
        • 对组织器官
          • 对血细胞
            • 促进骨髓造血
              • RBC↑血小板↑
            • 促进附着血管壁的中性粒细胞进入血液循环
              • 外周中性粒细胞↑
            • 抑制淋巴细胞生成,促进凋亡
              • 淋巴细胞↓
                • 治疗淋巴细胞性白细胞
                  • 长期使用易导致免疫功能下降
            • 促进肺脾对嗜酸性粒细胞的贮留
              • 嗜酸性粒细胞↓
          • 对循环系统
            • 升压
              • 允许作用
                • 儿茶酚胺.胰高血糖素
                  • 加强心肌收缩力,提高血管的紧张性和维持血压
            • 增加循环血量
              • 抑制前列腺素的合成
                • 降低毛细血管的通透性,减少血浆滤过,有利于维持循环血量
                  • 分泌↓→低血压性休克
          • 对胃
            • 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌
            • 促进胃腺细胞对迷走神经和粗胃泌素的敏感性
            • 分泌↑→胃溃疡
            • 抑制胃粘液分泌
            • 加速胃上皮细胞脱落
          • 对神经
            • 提高中枢神经系统兴奋性
              • 小剂量→欣快感
              • 大剂量→思维不能集中.烦燥和失眠
          • 影响水盐代谢
            • 促进肾远曲小管和集合管的保Na排钾作用(醛固酮样作用)
              • 血容量上升,血压上升
            • 降低入球小动脉的血流阻力
              • 增加肾小球滤过率和肾血浆流量
            • 抑制血管升压素分泌
            • 肾排水↑
              • 分泌↓→水中毒
            • 大量服用
              • 减少小肠粘膜对Ca的吸收
              • 减少肾近端小管对钙,磷的重吸收
        • 其他
          • 促进胎儿肺泡发育及肺表面活性物质的生成
            • 防止新生儿呼吸窘迫综合征的发生
          • 抑制炎症
            • 抑制炎症早期的水肿渗出和炎细胞浸润
            • 促进已形成的炎症反应的消退
            • 抑制成纤维细胞的增值,减轻炎症晚期的增生性反应
          • 抑制免疫
            • 抑制T细胞分化,减少细胞因子产生
            • 抑制B细胞抗体产生
      • 正常分泌特点
        • 昼夜节律
          • 清晨最高,午夜最低
      • 调节
        • 应激性调节
          • 机体受有害刺激
            • 下丘脑分泌CRH↑
              • 作用于腺垂体,ACTH↑
                • GC↑
        • 负反馈调节
          • GC过多
            • 抑制下丘脑CRH活动,CRH↓
              • 作用于腺垂体,ACTH↓
                • GC↓
            • 抑制腺垂体ACTH细胞及其对CRH的敏感性
              • GC↓
    • 盐皮质激素MC
      • 代表
        • 醛固酮ADH,去氧皮质酮
      • 作用
        • 促进肾远曲小管和集合管上皮细胞保钠保水排钾
          • 血容量↑,血压↑
            • 醒固酮分泌过多(原发性醒固酮增多症)
              • 机体钠水潴留,引起高血钠.低血钾.碱中毒,甚至发生顽固性高血压
            • 酸固酮分泌过低
              • 钠水排出过多,出现低血钠.高血钾.酸中毒和低血压
      • 作用机制
        • RAAS激活(肾素↑)
          • 在胞质与受体结合.形成复合物,进入核内参与基因调控,生成诱导蛋白质
            • 促进管腔膜钠通道活性
              • 增加Na+的重吸收
                • Cl-和水的重吸收也增加
            • 增加基底膜钠泵活性
              • 肾小管上皮内K↑
                • 分泌K↑
      • 调节
        • RAAS的血管紧张素AngⅡ↑
          • 促进球状带细胞活性,提高醛固酮合酶的活性
        • 血K过高或Na过低
          • 刺激醛固酮分泌(管球反馈)
            • 肾血流量↓/GFR↓→小管液流速↓,重吸收↑→小管液中NaCl↓→致密斑反馈给肾小球
              • 入球小动脉阻力↓,肾小管毛细血管静水压↑
              • 增加球旁细胞释放肾素,增加AngⅡ
        • 应激性调节
          • ACTH↑→刺激ADH分泌

库欣/Cushing综合征

• • 分类
• • 病因分类
    • 依赖ACTH的库欣综合征
      • 定义
        • 由垂体或某些肿瘤如小细胞肺癌胸腺类癌等垂体以外的组织分泌过量的ACTH,刺激双侧肾上腺皮质束状带增生并分泌过量的皮质醇
        • 皮质醇增多是因过量分泌ACTH所致,是继发性的增多
      • 分类
        • 库欣病/垂体性库欣病/垂体瘤
          • 库欣病≠库欣综合征
          • 定义
            • 指垂体ACTH分泌过多,伴双侧肾上腺皮质弥漫增生,垂体多有微腺瘤,少数为大腺瘤,也有未能发现肿瘤者
          • 特点
            • 最常见,占70%库欣综合征
            • 多见于成人(25-45岁),女:男=3:1
            • 其中
              • 微腺瘤(<1cm)最多(80%库欣病)
                • 大部分切除可治愈
                • 非完全自主性,可被大剂量外源性糖皮质激素抑制(负反馈调节),也可被CRH兴奋
              • 大腺瘤(>1cm)占10%,伴肿瘤占位表现,可向鞍外伸展
              • 极少数为恶性肿瘤(可远处转移)
              • 少数为ACTH细胞增多(无肿瘤)
                • 可能为下丘脑自主分泌或为下丘脑以外的肿瘤异位分泌过量CRH所致
                • 增生呈弥散性,簇状或多结节性,可发展为腺瘤
        • 异位ACTH综合征
          • 定义
            • 系垂体以外肿瘤(小细胞性肺癌.类癌.胸腺癌)分泌大量ACTH,伴肾上腺皮质增生
          • 分型
            • 缓慢发展型/隐形
              • 肿瘤恶性度较低(类癌),病史可数年
              • 临床表现及实验室检查类似库欣病
            • 迅速进展型/显性
              • 肿瘤恶性度高,发展快
              • 临床不出现典型库欣综合征表现,血ACTH,血.尿中皮质醇升高特别明显
        • 异位CRH综合征
          • 促肾上腺皮质激素释放激素
          • 定义
            • 肿瘤异位分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生,ACTH分泌增加
    • 不依赖ACTH的库欣综合征
      • 定义
        • 因肾上腺皮质腺瘤或腺癌自主性地分泌过量皮质醇
        • 不是受ACTH的调节所致,是原发性增多
          • 高浓度的皮质醇负反馈抑制CRH和ACTH分泌
            • 肾上腺肿瘤外同侧及对侧呈萎缩状态
        • 可伴有Carney综合征
      • 分类
        • 肾上腺皮质腺瘤
          • 较多,占库欣综合征的15%～20%
          • 多见于成人,男性相对较多见
          • 腺瘤呈圆形或椭圆形,直径3～4cm,包膜完整
        • 肾上腺皮质癌
          • 占5%以下
          • 体积大,直径5～6cm或更大
          • 不规则,呈分叶状,可见出血.坏死及囊性变
          • 病情重,进展快
            • 肿瘤浸润可穿过包膜,晚期可转移至淋巴结.肝.肺.骨等部位
          • 呈现重度库欣综合征表现
            • 伴显著高血压
            • 可见低血钾性碱中毒
            • 可产生过量雄激素,女性呈多毛.痤疮.阴蒂肥大
            • 可有腹痛.背痛.侧腹痛,体检可触及肿块
        • 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生/ 原发性色素沉着结节性肾上腺病
          • 多儿童或青年
          • 临床表现
            • 肾上腺体积正常或轻度增大,含许多结节,小者仅显微镜下可见,大者直径可达5mm,多为棕色或黑色,也可为黄棕色.蓝黑色
            • 一部分病人同一般库欣综合征
            • 另一部分为家族性/Carney综合征
              • 呈显性遗传,往往伴面.颈.躯干皮肤及口唇.结膜.巩膜着色斑及蓝痣,还可伴皮肤.乳房.心房黏液瘤,睾丸肿瘤,垂体生长激素瘤等
          • 病人血中ACTH低或测不到
          • 大剂量地塞米松不能抑制
        • 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生/腺瘤样增生
          • 占3%～4%
          • 常为多结节融合,体积可大于腺瘤
          • 发病机制
            • 可能是垂体过量分泌ACTH,刺激肾上腺皮质增生,然后在增生的基础上形成大结节
          • 结节有很强的自主性并分泌大量皮质醇,再反馈抑制垂体的ACTH分泌功能
            • 肾上腺萎缩
            • 外源性糖皮质激素也不能抑制其过量分泌的皮质醇
        • 其他
          • 肾上腺外肾上腺肿瘤
            • 肾上腺皮质细胞在胚胎发育迁移过程中,散落途中,发育成的肿瘤
          • 原发性肾上腺皮质结节性发育不良
            • 自身免疫病的一种
• • 临床表现
• • 临床表现
    • 类型
      • 典型病例
        • 表现
          • 向心性肥胖,满月脸,多血质,紫纹
        • 见于
          • 库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征的缓进型
      • 早期病例
        • 表现
          • 以高血压为主,肥胖、向心性肥胖不典型
        • 见于
          • 全身情况好,尿游离皮质醇明显增高
      • 重型
        • 表现
          • 体重减轻,高血压,水肿,低钾性碱中毒
        • 见于
          • 病情严重,进展迅速,摄食减少(肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征)
      • 并发症为主
        • 表现
          • 心衰、脑卒中、病理性骨折,精神症状、肺部感染
        • 见于
          • 年龄大,库欣综合征易被忽略
      • 周期性发作
        • 表现
          • 机制不清,病因不明
        • 见于
          • 部分病例可能为垂体性、异位 ACTH 性
    • 具体临床表现
      • 脂肪重新分布
        • 机制
          • 高皮质醇血症使体内脂肪重新分布,致库欣综合征患者表现为向心性肥胖
        • 表现
          • 向心性肥胖
            • 多数患者为轻度,中度发胖
            • 锁骨上窝脂肪垫和悬垂腹(锁骨上窝.颈背部和腹部脂肪堆积增多)
            • 四肢和臀部瘦小
          • 水牛背
            • 颈后部突出,背部肌肉明显凸起,呈半月形
          • 满月脸
            • 外貌脸圆而呈暗红色(多血质外貌)
              • 与皮下脂肪沉积,皮肤变薄.毛细血管扩张易透见及红细胞计数.血红蛋白增多有关
      • 蛋白质分解过多/负氮平衡
        • 机制
          • 高皮质醇血症加速蛋白质分解并减少其合成
        • 表现
          • 乏力,肌肉萎缩
          • 皮肤薄
            • 常于下腹部.大腿内外侧等处有宽大紫纹(紫红色条纹,由于肥胖.皮肤薄.蛋白分解亢进.皮肤弹性纤维断裂所致)
              • 病情较重病人皮肤色素沉着.颜色加深
            • 毛细血管脆性增加,轻微损伤即有皮肤瘀斑
            • 手.脚.指（趾）甲.肛周常出现真菌感染
          • 伤口不易愈合
      • 糖代谢紊乱
        • 机制
          • 糖原异生增强,并对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少,血糖升高
        • 表现
          • 类固醇性糖尿病,大部分表现出糖耐量下降
      • 电解质紊乱
        • 机制
          • 高皮质醇血症产生钠水潴留
            • 血容量↑,保钾排钠排氢
              • 高血压,低血钾,碱中毒
          • 盐皮质激素↑
            • 保钠排钾↑
          • 抑制小肠对钙的吸收并动员骨钙,钙入血经尿排出
        • 表现
          • 高血压(早期就出现).低血钾.碱中毒,低血氯
          • 低钙血症,高尿钙,肾结石
            • 严重的骨质疏松(脊椎骨好发)而致腰背痛并易有病理性骨折
      • 心血管疾病
        • 机制
          • 高血压诱发动脉硬化
          • 脂质代谢紊乱,易导致血栓形成
        • 表现
          • 高血压,(肾)动脉硬化,动静脉血栓
            • 左心室肥大,心力衰竭和脑血管意外
      • 免疫功能低下
        • 机制
          • 高皮质醇血症抑制免疫应答
        • 表现
          • 易合并各种细菌或真菌感染且危重
            • 肺部感染常见
            • 化脓性感染易扩散,发展为蜂窝织炎,菌血症
      • 性腺功能紊乱
        • 机制
          • 直接抑制性腺发育
          • 抑制垂体分泌促性腺激素
        • 表现
          • 女
            • 月经紊乱,继发闭经,明显男性化(乳房萎缩,多毛,喉结增大)
          • 男
            • 阳痿,性功能低下
      • 精神症状
        • 机制
          • 高皮质醇血症过度兴奋中枢神经
        • 表现
          • 轻度:欣快感,失眠,注意力分散
          • 重度:躁狂,忧郁
    • 注
      • 症状与皮质醇的过度释放量有关
        • 大部分症状较轻
        • 异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者症状严重,并发症多
• • 诊断
• • 诊断
    • 诊断依据
      • 糖皮质激素分泌异常
        • 皮质醇分泌增多
          • 正常成人尿游离皮质醇排泄量
            • 均值
              • (207±44)nmol/24h)]
            • 范围
              • 130~304nmoL/24h
        • 失去昼夜分泌规律
          • 正常成人
            • 早大于晚
              • 早晨8时
                • 均值
                  • (276+66)nmol/L
                • 范围
                  • 165~441nmol/L)
              • 下午4时
                • 均值
                  • (129.6土52.4)nmol/L
                • 范围
                  • 55～248nmoL/L
              • 夜12时
                • 均值
                  • (96.5±33.1)nmol/L
                • 范围
                  • 55~138nmoL/L)
          • 库欣综合征
            • 血皮质醇浓度早晨高于正常,晚上不明显低于清晨(表示正常的昼夜节律消失)
        • 无法被小剂量地塞米松抑制
    • 筛查试验
      • 血浆皮质醇水平测定
        • 皮质醇呈脉冲式分泌,且含量受外周因素大
        • 测定昼夜分泌规律的消失比单次浓度有意义
    • 确诊试验
      • 24h尿游离皮质醇测定UFC
        • 能反映血中游离皮质醇水平,且少受其他色素干扰,诊断价值高
      • 小剂量地塞米松DXMS抑制试验LDDST
        • 确诊单纯性肥胖最有意义
        • 每6小时口服地塞米松0.5mg,或每8小时口服地塞米松0.75mg,连服两天
          • 确诊
            • 第2天尿17-羟皮质类固醇不能被抑制到对照值的50%以下
            • 尿游离皮质醇不能抑制到55nmol/24h以下
        • 测第1日血浆皮质醇作为对照值,当天午夜口服地塞米松lmg
          • 确诊
            • 次日晨血浆皮质醇不能抑制到对照值的50%以下
      • 胰岛素低血糖兴奋试验
        • 原理
          • 胰岛素诱发低血糖(血糖<2.22mmol/L或40mg/dl)
            • 正常
              • 触发应激反应,血ACTH及皮质醇↑
            • 库欣综合征无变化
    • 病因诊断
      • 大剂量地塞米松抑制试验HDDST
        • 确诊库欣病(库欣病仍受大剂量DXMS的抑制作用)
          • 少数异位ACTH综合征也受抑制
        • 每次2mg,每6小时口服1次,连续2天
          • 第2天尿17-羟或尿游离皮质醇降至对照值的50%以下者
      • 血浆ACTH测定
        • 确诊有无ACTH依赖性(ACTH依赖性库欣综合征，ACTH释放↑)
        • ACTH↑(>20pg/ml)
          • 确诊ACTH依赖性库欣综合征
        • ACTH正常(<10pg/ml)
          • 确诊非ACTH依赖性库欣综合征
        • 10-20
          • 行ACTH兴奋CRH试验
      • ACTH兴奋CRH试验
        • 确诊是否为垂体性
        • ACTH25U,溶于5%葡萄糖液50Oml中,静脉滴注8小时,共2天
          • 滴注日的尿17-羟或尿游离皮质醇较基础值增加⒉倍以上
            • 库欣病,大部分腺瘤
          • ACTH较高,不受CRH影响
            • 异位ACTH综合征
          • ACTH较低,ACTH升高＜50%
            • 肾上腺皮质癌
      • 血电解质测定
        • 低钾碱中毒
          • 严重库欣病,甲状腺皮质癌
      • 甲吡酮试验
        • 鉴别是否依赖ACTH
      • 静脉插管分段取血测ACTH
        • 定位异位ACTH综合征
        • 定位肾上腺皮质腺癌在垂体左侧/右侧
    • 影像学检查
      • 肾上腺B超/CT
        • 可发现肾上腺增生/肿瘤
        • CT更敏感
      • 蝶鞍区MRI
        • 垂体定位
      • 流程
        • 鉴别
• • 鉴别
• • 鉴别
    • 与单纯性肥胖症
    • 酗酒兼肝损伤
      • 相似
        • 临床症状
        • 血尿中皮质醇含量↑
      • 区别
        • 不被小剂量地塞米松抑制
    • 抑郁症
      • 相似
        • 尿重皮质醇↑
      • 区别
        • 无临床症状
        • 不被小剂量地塞米松抑制
• • 治疗
• • 治疗
    • 手术前处理
      • 不处理
        • 一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险
      • 措施
        • 麻醉前静脉注射氢化可的松100mg,以后每6小时1次100mg,次日起剂量渐减,5～7天可视病情改为口服生理维持剂量
    • 手术治疗(首选疗法)
      • 库欣病
        • 经蝶窦切除垂体微腺瘤
          • 预后
            • 手术创伤小,并发症较少
              • 大部分病人可找到微腺瘤,摘除瘤后可治愈
              • 少数病人手术后可复发
            • 术后可发生暂时性垂体-肾上腺皮质功能不足,需补充糖皮质激素,直至垂体-肾上腺功能恢复正常
        • 经蝶窦手术未能发现或未摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术
          • 对病情严重者,宜作一侧肾上腺全切,另一侧肾上腺大部分或全切除术,术后作激素替代治疗,术后应做垂体放疗,最好用直线加速器治疗
          • 对病情较轻者以及儿童病例,可作垂体放疗
          • 注
            • 不作垂体放疗,术后发生Nelson综合征的可能性较大,表现为皮肤黏膜色素沉着加深,血浆ACTH明显升高,并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大
            • 在放疗奏效之前用药物治疗控制肾上腺皮质激素分泌过度
        • 垂体大腺瘤
          • 作开颅手术治疗,尽可能切除肿瘤
            • 预后
              • 避免复发(往往不能完全切除),可在术后辅以放射治疗
      • 肾上腺腺瘤(腺瘤大多为单侧性)
        • 手术切除可获根治,与开腹手术比较,经腹腔镜切除一侧肿瘤术后恢复较快
          • 预后
            • 术后需较长期使用氢化可的松(20~30mg/d)或可的松(25.0~37.5mg/d)作替代治疗,在肾上腺功能逐渐恢复时,可的松的剂量也随之递减
              • 大多数病人于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗
      • 肾上腺腺癌
        • 应尽可能早期手术治疗
          • 预后
            • 未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药治疗,减少肾上腺皮质激素的产生量
      • 不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生
        • 作双侧肾上腺切除术
          • 预后
            • 术后进行激素替代治疗
      • 异位ACTH综合征应治疗原发性恶性肿瘤
        • 视具体病情选择手术.放疗和化疗
          • 如能根治,库欣综合征可以缓解
          • 如不能根治,则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药
    • 药物治疗
      • 作用于下丘脑-垂体的神经递质
        • 包括
          • 血清素拮抗剂
            • 赛庚啶﹑甲麦角林
          • 生长抑素类似物
            • 奥曲肽
          • 多巴胺受体激动剂
            • 溴隐亭、甲麦角林（兼血清素拮抗剂和多巴胺受体激动剂)
          • 利血平(去甲肾上腺素再摄取的阻滞剂)
          • 溴隐亭和奥曲肽主要作用于垂体前叶,其他药物主要作用于中枢
      • 作用于肾上腺皮质
        • 皮质醇合成的抑制剂
          • 米托坦(双氯苯二氯乙烷,o,p'-DDD
            • 机制
              • 抑制皮质醇合成酶
              • 可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死
                • 主要用于肾上腺癌
                • 用药期间为避免肾上腺皮质功能不足,需适当补充糖皮质激素
            • 不良反应
              • 食欲减退,恶心,嗜睡、眩晕、头痛、乏力等
          • 美替拉酮(SU-4885
            • 机制
              • 能抑制肾上腺皮质11p-羟化酶,从而抑制皮质醇的生物合成
                • 用于术前准备或无法手术者
            • 不良反应
              • 食欲减退、恶心、呕吐等
          • 氨鲁米特
            • 机制
              • 具有阻断碘代谢的作用,故不可长期服用
            • 不良反应
              • 抑制胆固醇转变为孕烯醇酮
                • 对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效
          • 酮康唑
            • 机制
              • 抑制线粒体细胞色素P450依赖酶
                • 使皮质类固醇产生量减少
            • 不良反应
              • 肝损害(治疗过程中需观察肝功能)
        • 糖皮质激素受体拮抗剂
          • 米非司酮 (RU486
            • 用于
              • 不能手术的库欣综合征或库欣病患者
            • 不良反应
              • 阳痿(拮抗雄激素)
• 为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致病症的总称

原发性醛固酮增多症/原醛症

• • 定义
• • 定义
    • 是由肾上腺皮质病变引起醛固酮分泌增多，导致潴钠排钾、体液容量扩增、肾素-血管紧张素系统受抑制，表现为髙血压和低血钾的临床综合征
• • 分类
• • 病因分类
    • 醛固酮瘤/Conn综合征
      • 最常见
      • 多为一侧腺瘤,直径1-2cm
      • 病人血浆醛固酮浓度和血浆ACTH的昼夜节律平行,而对血浆肾素的变化无明显反应
      • 部分对肾素有反应
        • 肾素反应性腺瘤
          • 少数腺瘤病人取站立位后引起的肾 素升髙可导致醛固酮增多
    • 特发性醛固酮增多症(特醛症)
      • 多见
      • 双侧肾上腺球状带增生,有时伴结节
      • 部分对肾素无反应
        • 原发性肾上腺增生所致原醛症
    • 糖皮质激素可治性醛固酮增多症GRA
      • 青少年起病,可为家族性,以常染色体显性方式遗传
      • 糖皮质激素治疗数周后,醛固酮分泌恢复
    • 醛固酮癌
      • 少见
      • 为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌
      • 肿瘤体积大，直径多在5cm以上
    • 异位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌
      • 极罕见
      • 可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内
• • 临床表现
• • 临床表现
    • 过多保钠排钾→钠水潴留
      • 高血压(早期表现)
        • 机制
          • 细胞外液扩张,血容量增多,血管壁内及血液循环钠离子浓度增加，血管对去甲肾上腺素的反应加强
        • 表现
          • 常用降压药效果差
          • 病情越重血压越高
      • 低血钾
        • 表现
          • 神经肌肉障碍
            • 肌无力及周期性瘫痪.肢端麻木
          • 心脏表现
            • 低钾心电图图像
              • QT延长
              • T波增宽.压低,倒置
              • U波出现,与T波相连呈驼峰状
            • 心律失常
              • 阵发性室上性心动过速(常见),可发生心颤
          • 肾脏表现
            • 肾小管上皮细胞呈空泡样变性，浓缩功能减退，伴多尿，尤其夜尿多，继发口渴、多饮水
            • 常易并发尿路感染
            • 尿蛋白增多，少数发生肾功能减退
          • 其他
            • 生长发育障碍
            • 胰岛素减少,糖耐量↓
• • 诊断
• • 检查
    • 实验室检查
      • 血,尿常规
      • 醛固酮测定
        • 正常
          • 血
            • 卧位时50～250pmol/L
            • 立位时80~970pmolL
          • 尿
            • 钠摄人量正常时为6.4~86nmol/24h
            • 低钠摄入时为47~122nmol/24h
            • 高钠摄入时为0~13.9nmol/24h
        • 原酮症
          • 血尿,醛固酮↑
        • 伴低血钾
          • 醛固酮分泌受抑制,血、尿醛固酮增高可不太显著,而在补钾后醛固酮增多更为明显
      • 肾素与AngⅡ测定(最佳检出试验)
        • 正常
          • 肾素
            • (0.55土0.09)ng/(ml·h)
          • AngⅡ
            • (26.0±1.9)pg/ml
        • 经肌内注射味塞米(0.7mg/kg)并在取立位2小时后
          • 正常人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍
            • (3.48+0.52)ng/(ml·h)及(45.0土6.2)pg/ml
          • 原醛症病人兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应
        • 原醛症
          • 肾素、血管紧张素Ⅱ水平降低
        • 血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性[ng/(ml·h)]
          • >30提示原醛症可能性
          • >50具有诊断意义
    • 动态试验(鉴别特醛症与醛固酮瘤)
      • 测定上午八点血浆醛固酮
        • 保持卧位到上午十二点,测定醛固酮
        • 保持立位到中午,测定醛固酮
      • 正常
        • 卧位醛固酮↓,和血浆ACTH,皮质醇浓度下降一致
        • 站位醛固酮↑(站立后肾素-血管紧张素作用＞ACTH)
      • 特醛症
        • 站位醛固酮↑↑(肾素微微分泌+此型对AngⅡ敏感)
      • 醛固酮瘤
        • 站位↓(肾素-Ang系统受抑制,作用＜ACTH)
    • 影像学检查
      • 肾上腺B超
        • 对直径>1.3cm的醛固酮瘤可显示出来
      • CT
        • 髙分辨率的CT可检出直径小至5mm的肿瘤
        • 特醛症显示为正常或双侧弥漫性增大
• • 鉴别
• • 鉴别
    • 与单纯性肥胖症
    • 酗酒兼肝损伤
      • 相似
        • 临床症状
        • 血尿中皮质醇含量↑
      • 区别
        • 不被小剂量地塞米松抑制
    • 抑郁症
      • 相似
        • 尿重皮质醇↑
      • 区别
        • 无临床症状
        • 不被小剂量地塞米松抑制
• • 治疗
• • 治疗
    • 手术治疗(醛固酮瘤首选)
      • 术前宜用低盐饮食、螺内酯作准备，以纠正低血钾，并减轻高血压
      • 术中应用氢化可的松
    • 药物治疗
      • 常用药
        • 螺内酯(原醛症首选)
          • 口服,血钾正常.血压下降后,减量
          • 不良反应
            • 性激素失调
              • 男性阳痿,乳腺发育
              • 女性月经失调
          • 长期使用改用氨苯蝶啶及阿米洛利+降压药
        • 钙拮抗剂
          • 可使一部分原醛症病人醛固酮分泌减少,血钾和血压恢复正常(钙为醛固酮的合成的原料)
        • ACEI
          • 对特醛症病人可以奏效
        • 糖皮质激素
          • 适用于
            • 糖皮质激素可治性醛固酮增多症GRA
        • 化疗药物
          • 醛固酮癌预后不良,发现时大多已失去手术根治机会,可行化学治疗

原发性慢性肾上腺皮质功能减退症/Addison病

• • 定义
• • 定义
    • 是由于双侧肾上腺的绝大部分被毁所致的皮质激素释放不足
• • 分类
• • 病因分类
    • 醛固酮瘤/Conn综合征
      • 最常见
      • 多为一侧腺瘤,直径1-2cm
      • 病人血浆醛固酮浓度和血浆ACTH的昼夜节律平行,而对血浆肾素的变化无明显反应
      • 部分对肾素有反应
        • 肾素反应性腺瘤
          • 少数腺瘤病人取站立位后引起的肾 素升髙可导致醛固酮增多
    • 特发性醛固酮增多症(特醛症)
      • 多见
      • 双侧肾上腺球状带增生,有时伴结节
      • 部分对肾素无反应
        • 原发性肾上腺增生所致原醛症
    • 糖皮质激素可治性醛固酮增多症GRA
      • 青少年起病,可为家族性,以常染色体显性方式遗传
      • 糖皮质激素治疗数周后,醛固酮分泌恢复
    • 醛固酮癌
      • 少见
      • 为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌
      • 肿瘤体积大，直径多在5cm以上
    • 异位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌
      • 极罕见
      • 可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内
• • 临床表现
• • 临床表现
    • ACTH↑
      • 促黑素↑
        • 典型体征
          • 全身皮肤色素沉着(暴露处.摩擦处.乳晕.瘢痕等处尤为明显)
          • 黏膜色素沉着(见于牙龈.舌部.颊黏膜等处)
    • 醛固酮↓
      • 保钠保水排钾↓
        • 血容量减少
          • 血压降低,心脏缩小,心音低钝;可有头晕,眼花.直立性晕厥
        • 低血钠
        • 高血钾
          • 食欲减退,嗜咸食,胃酸过少,消化不良
            • 有恶心.呕吐.腹泻者,提示病情加重
          • 乏力,淡漠,易疲劳,重者嗜睡.意识模糊,可出现精神失常
    • 皮质醇↓
      • 刺激骨髓造血
        • 正细胞正色素性贫血.中性粒细胞↓.淋巴细胞↑.嗜酸性细胞↑,少数有恶性贫血
      • 代谢障碍
        • 糖异生作用减弱,肝糖原耗损,可发生低血糖
      • 抗感染
        • 抗感染能力减弱
          • 可出现肾上腺危象
            • 表现为恶心.呕吐.腹痛或腹泻.严重脱水.血压降低.心率快.脉细弱.精神失常.常有高热.低血糖症.低钠血症,血钾可低可高。如不及时抢救,可发展至休克.昏迷.死亡
          • 结核且病灶活跃或伴有其他脏器活动性结核者,常有低热.盗汗等症状,体质虚弱,消瘦更严重
          • 与其他自身免疫病并存时,则伴有相应疾病的临床表现
    • 性激素↓
      • 内分泌失调
        • 女性月经失调,男性性功能减退
• • 检查
• • 检查
    • 血液生化检查
      • 低血钠,高血钾(不明显)
      • 少数有高血钙
      • 低血钙和高血磷
        • 提示合并甲状旁腺功能减退
    • 血浆总皮质醇和24小时尿游离皮质醇(UFC
      • 明显降低
    • 血浆ACTH
      • 明显升高
    • ACTH兴奋试验(最具有诊断价值)
      • 使用ACTH后,血尿皮质醇不升高,提示储备功能低下
    • B超.CT
      • 肾上腺结核在B超或CT检查时,可发现钙化灶.肾上腺增大等征象
    • 抗肾上腺抗体阳性
      • 有助于自身免疫性肾上腺炎的诊断。
• • 治疗
• • 治疗
    • 基础治疗
      • 糖皮质激素替代治疗
        • 需终身治疗,首选氢化可的松,有发热等并发症时应适当加量
      • 食盐
        • 食盐的摄入量应充分,应>8-10g/d
      • 盐皮质激素
        • 血压偏低,头晕.乏力者,需加用9α-氟氢可的松
    • 病因治疗
      • 活动性结核者,应行抗结核治疗
    • 肾上腺危象治疗
      • 补充液体,第1,2日补充生理盐水2000-3000ml/d
      • 补充葡萄糖以避免血糖过低
      • 糖皮质激素的应用
      • 积极治疗感染及其他诱因

嗜铬细胞瘤

• • 定义
• • 定义
    • 起源于肾上腺髓质.交感神经节或其他部位的嗜铬组织瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺,引起的持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱
• • 特点
• • 特点
    • 分布
      • 肾上腺(80-90)
        • 大多为单侧,少数双侧或一侧肾上腺瘤一侧肾上腺外瘤
        • 多发性者常为家族遗传(易复发)
      • 肾上腺外/副神经节瘤
        • 主要位于腹部,多在腹主动脉旁
        • 多中心的,局部复发的比例较高
    • 分泌其他激素
      • 儿茶酚酞
        • 高血压
          • 肾上腺
            • 主要分泌去甲肾上腺素,少数也分泌肾上腺素(家族性早期)
          • 肾上腺外
            • 少部分只产生去甲肾上腺素(NE转化为E的苯乙醇胺N-甲基转移酶只有在高浓度皮质醇的肾上腺髓质及主动脉旁才具有活性)
      • P物质.舒血管肠肽
        • 面部潮红
      • 鸦片肽.生长抑素ss
        • 便秘
      • 胃动素.血管活性肠肽.血清素
        • 腹泻
      • 神经肽Y
        • 面部苍白(Whitc).血管收缩
      • 舒血管肠肽,肾上腺髓质素
        • 低血压,休克
• • 临床表现
• • 临床表现
    • 心血管
      • 血压不稳定 (高血压与低血压交替出现)
        • 高血压
          • 阵发性高血压(特征性表现)
            • 诱因
              • 情绪激动.体位改变.吸烟.创伤.小便.大便.灌肠.扪压肿瘤.麻醉诱导和药物(如组胺.胍乙啶,胰高血糖素.甲氧氯普胺)等
            • 表现
              • 发作时
                • 血压骤升,收缩压可达200～~300mmHg,舒张压亦明显升高,可达130~180mmHg
                  • 伴剧烈头痛,面色苍白,大汗淋漓,心动过速,心前区及上腹部紧迫感
                • 可有心前区疼痛.心律失常.焦虑,恐惧感.恶心.呕吐.视物模糊.复视
                  • 特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外
              • 发作终止后
                • 出现面颊部及皮肤潮红.全身发热,流涎.瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状,并可有尿量增多
            • 发病特点
              • 头痛.心悸.多汗三联症
              • 发作时间一般数分钟,长者可达1~2小时或更久
              • 发作频繁者一日数次,少者数个月一次
              • 随着病程演进,发作渐频,时间渐长,一部分病人可发展为持续性高血压伴阵发性加剧
          • 持续性高血压
            • 表现
              • 多见于儿童及青年
              • 对常用降压药效果不佳,但对α受体拮抗药.钙通道阻滞剂有效
              • 伴交感神经过度(多汗,心动过速),高代谢(低热.体重降低),头痛,焦虑,烦躁
              • 伴直立性低血压或血压波动大
                • 为循环血容量不足,以及维持站立位血压的反射性血管张力下降
              • 一部分病人(往往是儿童或少年)病情发展迅速,呈急进型(恶性)高血压过程
                • 舒张压高于130mmHg,眼底损害严重,短期内可出现视神经萎缩,以致失明,可发生氮质血症.心力衰竭.高血压脑病
        • 低血压,休克
          • 发病机制
            • 肿瘤骤然发生出血.坏死,以致停止释放儿茶酚胺
            • 大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭,致心排血量锐减
            • 由于肿瘤主要分泌肾上腺素,兴奋肾上腺素能β受体,促使周围血管扩张
            • 大量儿茶酚胺使血管强烈收缩.组织缺氧.微血管通透性增加,血浆外溢,血容量减少
            • 肿瘤分泌多种扩血管物质,如舒血管肠肽.肾上腺髓质素等
      • 心脏变化
        • 大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病,伴心律失常
        • 部分病人可发生心肌退行性变,坏死.炎症性改变
        • 病人可因心肌损害发生心力衰竭,或因持久性血压过高而发生心肌肥厚.心脏扩大.心力衰竭.非心源性肺水肿
        • 心电图可出现穿壁性心肌梗死图形
    • 代谢紊乱
      • 基础代谢增高
        • 引起发热.消瘦
          • 肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程,使病人耗氧量增加
      • 糖代谢紊乱
        • 引起血糖上升
          • 肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生增强
      • 脂代谢紊乱
        • 血游离脂肪酸增高
          • 脂肪分解加速
      • 电解质代谢紊乱
        • 低钾血症
          • 与儿茶酚胺促使K*进人细胞内及促进肾素.醛固酮分泌有关
        • 高钙血症
          • 为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白所致
    • 消化系统
      • 肠蠕动及张力减弱
        • 便秘,甚至肠扩张
      • 胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎
        • 肠坏死.出血.穿孔
      • 胆囊收缩减弱.Oddi括约肌张力增强
        • 胆汁潴留,形成胆石症
    • 腹部肿块
      • 恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝,引起肝大(左或右侧中上腹部可触及肿块)
      • 有可能诱发高血压
    • 泌尿系统
      • 病程长.病情重者可发生肾功能减退
      • 膀胱内嗜铬细胞瘤
        • 膀胱扩张,无痛性肉眼血尿
        • 膀胱镜检查可作出诊断
        • 排尿时常引起高血压发作
    • 血液系统
      • 血容量减少,血细胞重新分布,周围血中白细胞增多,有时红细胞也可增多
    • 家族性常伴发其他疾病
      • 常为多发性,手术治疗后易复发
      • 嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因突变而致的遗传性疾病
        • 1型多发性神经纤维瘤(抑癌基因NF-1突变)
        • 2型多发性内分泌腺瘤病(原癌基因RET突变)
        • 斑痣性错构瘤病(抑瘤基因VHL突变)
• • 诊断
• • 诊断
    • 血尿儿茶酚胺测定
      • 血尿去甲肾上腺素.肾上腺素
        • 增高,常在正常高限2倍以上
      • 注
        • 阵发性只有病发时才有改变,一直不发做应行药理实验
    • 尿儿茶酚胺的代谢产物测定
      • 尿儿茶酚胺的代谢产物香草基杏仁酸(VMA). 甲氧基肾上腺素(MN).甲氧基去甲肾上腺素(NMN)
        • 升高达正常值2倍以上,其中以MNNMN的敏感性和特异性最高
    • 药理试验
      • 适用于阵发性高血压发作间歇期
      • 胰高血糖素1mg静脉滴注1~3分钟后
        • 阳性
          • 血浆儿茶酚胺增加3倍以上或>2000pg/ml,血压升高
    • 影像学检查
      • 肾上腺B超.CT,MRI可用于肾上腺肿瘤的定位诊断
      • 间碘苄胍扫描可显示分泌儿茶酚胺的肿瘤.转移灶.复发灶或肾上腺外肿瘤
• • 治疗
• • 治疗
    • 大部分为良性,手术切除即可根治
      • 术前准备
        • α受体阻滞剂
          • 作用
            • 血压下降,减轻心脏的负担,并使原来缩减的血管容量扩大
          • 常用药
            • 选择性
              • 酚苄明,酚妥拉明
            • 非选择性
              • 酚苄明.哌唑嗪.多沙唑嗪
          • 不良反应
            • 直立性低血压,鼻黏膜充血
        • β受体阻滞剂
          • 作用
            • 负性心力
              • 有心动过速或心律失常则需采用
              • 常用于治疗α受体阻滞药引起的低血压
          • 注
            • 不能单用
              • 其舒血管效应能使血压升高,甚至发生肺水肿
      • 手术中处理
        • 血压骤升
          • 速效α受体阻滞药酚妥拉明静脉注射或硝普钠静滴
        • 心率失常
          • β2受体阻滞剂或钙阻滞剂
        • 低血压
          • 补充全血/血浆
          • 静脉滴注去甲肾上腺素,禁用缩血管药
    • 骤发髙血压危象的治疗
      • 立即静脉缓慢推注酸妥拉明
        • 血压下降至160/100mmHg左右即停止推注,继之以10～15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注
      • 也可舌下含服钙通道阻滞药硝苯地平10mg,以降低血压
    • 恶性瘤治疗
      • 对放疗和化疗不敏感
      • 只能用抗肾上腺素药缓解症状
      • 预后差
        • 常发生转移为(骨骼.肝.淋巴结.肺,其次为脑.胸膜.肾等)