药物化学1-3

药物化学重点：如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，就可以预测该分子在给定pH下是否可以被离子化，如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH,可定量预测分子的离子化程度。

药物化学

• 第一章 绪论
  • 药物用来预防、治疗、诊断疾病
  • 药物作用靶点
    • 受体
    • 酶
    • 离子通道
    • 核酸
  • 药物名称：通用名、系统化学名、商品名
  • 次序规则表
• 第二章 新药研究的基本原理与方法
  • 新化学实体结构新颖，有自主知识产权保护
  • 药物的化学结构与生物活性的关系 理化性质：酸碱度、水溶性、分配系数、晶体结构、立体化学等的改变
  • 理化性质与生物活性
    • 脂水分配系数是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比，即P=C0/Cw,常表示为 且P值越大，药物的亲脂性越高
      • 易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP为2左右，需考虑脂溶性和分子型
    • 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，就可以预测该分子在给定pH下是否可以被离子化，如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH,可定量预测分子的离子化程度
  • 药物-受体相互作用
    • 结构特异性药物：药物结构上细微的改变将会影响药效的药物 结构非特异性药物：结构上微小的改变不改变生物活性的药物
    • 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用
    • 化学键的作用
      • 药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的，可逆的结合方式主要有离子键、氢键、范德华力
    • 立体化学的作用
      • 几何异构：几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异
      • 光学异构：光学异构分子存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体
        • 两个对映异构体均有同类型的活性，但活性强度可能相同或不同，左旋体和右旋体的生物活性则不相同
        • 两个对映异构体显示相反的生物活性
        • C、N、亚砜、S、磷氧键均有手性
      • 构象异构：由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式
        • 分子势能最低的构象为优势构象
        • 药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象 药效构象不一定是药物的优势构象
        • 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，称为构象等效性
  • 先导化合物的发现
    • 先导化合物又称为先导物，原形物 是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物
    • 发现途径：从天然产物得到先导化合物，以现有药物作为先导化合物，用活性内源性物质作先导化合物，利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物，利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
  • 先导化合物的优化
    • 生物电子等排替换：指那些具有相似的物理和化学性质，并能产生相似的或相反的生物活性的分子或基团
    • 前药设计：前药本无活性且无法增加药物活性
      • 药物潜伏化：是通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物而发挥作用
      • 前药分为载体前药和生物前体
      • 前药设计的目的和应用
        • 提高生物利用度和生物膜通透性
        • 提高药物的靶向性
        • 延长药物作用时间
        • 改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要
    • 软药：容易代谢失活、可以控制速率分解失活并迅速排出体外，避免药物的蓄积毒性
  • 定量构效关系 QSAR
  • 计算机辅助药物设计 CADD
• 第三章 药物代谢反应
  • 概述
    • 药物代谢是指在酶的作用下将药物转变为极性分子，再通过人体的正常系统排出体外
    • 药物的代谢通常分为二相
      • 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化脱卤素等反应
      • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物