13.镇静催眠药

镇静催眠药英文名是sedative-hypnotic,正常服用镇静催眠药有利人体健康。 镇静催眠药有助于避免失眠损害人体健康和正常生活。镇静催眠药是有效帮助睡眠和有效改善睡眠的良药。镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，镇静催眠药治疗失眠病，镇静催眠药提高睡眠质量。多数镇静催眠药属于健康药品，不属于精神药品。 镇静药和催眠药之间并没有明显界限，只有量的差别。小剂量的催眠药具有镇静效果。镇静药能使人安静下来。适当使用镇静药有利于病人休养

镇静催眠药

• • 生理状态下的睡眠及意义
    • 根据脑电图（EEG）的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化分类
      • 非快速眼动睡眠（NREMS）：慢波睡眠SWS
        • 特点：由浅入深可分为4阶段，大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症
          • 浅睡眠：1、2
          • 深睡眠：3、4（慢波睡眠SWS）
      • 快速眼动睡眠（REMS）：快波睡眠FWS
        • REMS对脑和智力的发育和维持有重要作用，与梦境有关
        • 特点：眼球活动频繁(阵发性快速运动），骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高
• 苯二氮卓类（BZ）
  • 最常用的镇静催眠药
  • 基本化学结构：1，4苯并二氮卓
  • 根据药物作用时间长短分类
    • 长效药：地西泮（安定）、氟西泮
    • 中效药：硝西泮、氟硝西泮
    • 短效药：三唑仑、奥沙西泮
  • 体内过程
    • 口服吸收良好
    • 蛋白结合率高，地西泮99%。蓄积于脂肪和肌肉组织
    • 脂溶性高——通过生物膜屏障
    • 肝中代谢：肝功能。大多数代谢产物，具母体相似活性
    • 可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌
  • 药理作用～临床应用
    • 抗焦虑～焦虑症
      • 小剂量可明显改善焦虑症状
      • 麻醉前用药，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药的用量，增加安全性
      • 心脏电击复律或内窥镜检查
      • 暂时性记忆缺失
    • 镇静催眠～失眠症、麻醉前给药
      • 延长NREMS的第Ⅱ期，缩短NREMS的第Ⅲ、Ⅳ期，减少发生于此期间的夜惊和梦游症，对于REMS时相的影响较小。
    • 中枢性肌肉松弛~中枢性肌强直
      • 主要治疗脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变所引起的肌僵直
      • 也可缓解腰肌劳损等局部病变引起的肌肉痉挛
    • 抗惊厥、抗癫痫~惊厥、癫痫
      • 地西泮
        • 地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物
      • 三唑仑
  • 作用机制
    • 苯二氮卓类的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而间接产生的
  • 不良反应
    • 治疗量：头晕、困倦、乏力、嗜睡、记忆力下降等
      • 长效类用药后次晨有“宿醉反应”
    • 过量：共济失调、顺行性健忘、视物模糊、构思障碍、精神错乱、震颤等
    • 长期使用：
      • 出现耐受性，需增加剂量
      • 久服发生依赖性和成瘾性，停药时出现反跳和戒断症状（兴奋、焦虑、失眠、心动过速、呕吐、出汗、震颤、惊厥等）。本类药物的戒断症状发生较迟、较轻
      • 逐渐减量，以免出现戒断症状
    • 中毒时：昏迷、呼吸衰竭、循环抑制，可用拮抗药：氟马西尼（安易醒）治疗
      • 特异性BZ受体阻断药
      • 与其他中枢抑制药合用增强毒性
    • 其他：个别患者发生过敏性荨麻疹、白细胞减少等
      • 苯二氮卓类可通过胎盘屏障和乳汁分泌，使新生儿肌张力降低、低体温及呼吸轻度抑制，→故孕妇和哺乳期女性禁用
      • 年老体衰、心、肺、肝功能减退者慎用
• 其他镇静催眠药
  • 水合氯醛
    • 顽固性失眠及子痫、破伤风、小儿高热引起的惊厥（其他催眠药效果不佳的患者）
    • 口服15min起效，维持4—6h
    • 安全范围小，使用时应注意
• • 比较苯二氮䓬类和巴比妥类的作用及其机制
• 巴比妥类
  • 巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身无中枢作用
  • 药动学（体内过程）
    • 巴比妥是一种弱酸性的药物
    • 口服或注射均易吸收
      • 易进入胎盘分布于胎儿体内
    • 受药物脂溶性和体液PH值的影响
      • 尿液PH对苯巴比妥排出影响较大，中毒时，可用【碳酸氢钠】碱化尿液，减少重吸收，以促进排出
    • 苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂
  • 药理作用与临床应用
    • 镇静催眠作用
      • 催眠量的1/4~1/3能产生镇静作用
      • 剂量加大产生催眠作用
      • 作为传统的镇静催眠药，缺点：
        • 易产生耐受性和依赖性，可明显缩短REMS时相
        • 久用后突然停药导致REMS时相反跳性延长，并伴有多梦，引起睡眠障碍，造成戒断症状和停药困难
        • 有觉醒后嗜睡感的后遗效应
    • 抗惊厥作用
    • 麻醉前给药
      • 硫喷妥静脉注射用于诱导麻醉
    • 增强中枢抑制药作用
      • 提高安定/吗啡的代谢
  • 作用机制
    • 非麻醉剂量时：抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制，与其激活GABA(a0受体有关
    • 无GABA时模拟GABA的作用，通过延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流，是细胞膜超极化
    • 麻醉剂量巴比妥类可抑制电压依赖性的Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电
    • 减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋反应，引起中枢抑制作用
  • 不良反应
    • 催眠剂量
      • 后遗效应
        • 次晨出现眩晕、困倦、精细运动不协调等
      • 耐受性及依赖性
        • 肝药酶活性增高→自身代谢加快→耐受性
      • 过敏反应
        • 荨麻疹
        • 血管神经性水肿
        • 支气管哮喘
        • 剥脱性皮炎
        • 新生儿：低凝血酶原血症及出血
    • 久用
      • 习惯性
      • 依赖性
      • 反跳现象（REM）
      • 成瘾后停药，戒断症状明显，较苯二氮䓬类易引起依赖性等
        • 戒断症状：激动、失眠、焦虑、惊厥
    • 大剂量
      • 抑制呼吸
        • 10倍：中毒
        • 15～20倍：严重中毒
          • 深度昏迷
          • 瞳孔扩大
          • 呼吸抑制
          • 血压下降
          • 呼吸循环衰竭
            • 巴比妥类药物中毒致死的主要原因
        • 急性中毒
          • 维持呼吸和循环功能
          • 使用呼吸兴奋药
          • 用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速巴比妥类药物排泄
          • 严重病例采用透析疗法
• 适应症：各种惊厥、如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等
• 苯二氮卓类的催眠作用与巴比妥比较：
  • 治疗指数高，安全范围大
  • 对REMS时相影响小，停药后反跳性延长作用轻
  • 依赖性、戒断症状较轻
  • 对肝药酶几无诱导作用

镇静催眠药

• • 生理状态下的睡眠及意义
    • 根据脑电图（EEG）的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化分类
      • 非快速眼动睡眠（NREMS）：慢波睡眠SWS
        • 特点：由浅入深可分为4阶段，大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症
          • 浅睡眠：1、2
          • 深睡眠：3、4（慢波睡眠SWS）
      • 快速眼动睡眠（REMS）：快波睡眠FWS
        • REMS对脑和智力的发育和维持有重要作用，与梦境有关
        • 特点：眼球活动频繁(阵发性快速运动），骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高
• 苯二氮卓类（BZ）
  • 最常用的镇静催眠药
  • 基本化学结构：1，4苯并二氮卓
  • 根据药物作用时间长短分类
    • 长效药：地西泮（安定）、氟西泮
    • 中效药：硝西泮、氟硝西泮
    • 短效药：三唑仑、奥沙西泮
  • 体内过程
    • 口服吸收良好
    • 蛋白结合率高，地西泮99%。蓄积于脂肪和肌肉组织
    • 脂溶性高——通过生物膜屏障
    • 肝中代谢：肝功能。大多数代谢产物，具母体相似活性
    • 可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌
  • 药理作用～临床应用
    • 抗焦虑～焦虑症
      • 小剂量可明显改善焦虑症状
      • 麻醉前用药，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药的用量，增加安全性
      • 心脏电击复律或内窥镜检查
      • 暂时性记忆缺失
    • 镇静催眠～失眠症、麻醉前给药
      • 延长NREMS的第Ⅱ期，缩短NREMS的第Ⅲ、Ⅳ期，减少发生于此期间的夜惊和梦游症，对于REMS时相的影响较小。
    • 中枢性肌肉松弛~中枢性肌强直
      • 主要治疗脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变所引起的肌僵直
      • 也可缓解腰肌劳损等局部病变引起的肌肉痉挛
    • 抗惊厥、抗癫痫~惊厥、癫痫
      • 地西泮
        • 地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药物
      • 三唑仑
  • 作用机制
    • 苯二氮卓类的中枢抑制作用是通过增强GABA的作用而间接产生的
  • 不良反应
    • 治疗量：头晕、困倦、乏力、嗜睡、记忆力下降等
      • 长效类用药后次晨有“宿醉反应”
    • 过量：共济失调、顺行性健忘、视物模糊、构思障碍、精神错乱、震颤等
    • 长期使用：
      • 出现耐受性，需增加剂量
      • 久服发生依赖性和成瘾性，停药时出现反跳和戒断症状（兴奋、焦虑、失眠、心动过速、呕吐、出汗、震颤、惊厥等）。本类药物的戒断症状发生较迟、较轻
      • 逐渐减量，以免出现戒断症状
    • 中毒时：昏迷、呼吸衰竭、循环抑制，可用拮抗药：氟马西尼（安易醒）治疗
      • 特异性BZ受体阻断药
      • 与其他中枢抑制药合用增强毒性
    • 其他：个别患者发生过敏性荨麻疹、白细胞减少等
      • 苯二氮卓类可通过胎盘屏障和乳汁分泌，使新生儿肌张力降低、低体温及呼吸轻度抑制，→故孕妇和哺乳期女性禁用
      • 年老体衰、心、肺、肝功能减退者慎用
• 其他镇静催眠药
  • 水合氯醛
    • 顽固性失眠及子痫、破伤风、小儿高热引起的惊厥（其他催眠药效果不佳的患者）
    • 口服15min起效，维持4—6h
    • 安全范围小，使用时应注意
• • 比较苯二氮䓬类和巴比妥类的作用及其机制
• 巴比妥类
  • 巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身无中枢作用
  • 药动学（体内过程）
    • 巴比妥是一种弱酸性的药物
    • 口服或注射均易吸收
      • 易进入胎盘分布于胎儿体内
    • 受药物脂溶性和体液PH值的影响
      • 尿液PH对苯巴比妥排出影响较大，中毒时，可用【碳酸氢钠】碱化尿液，减少重吸收，以促进排出
    • 苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂
  • 药理作用与临床应用
    • 镇静催眠作用
      • 催眠量的1/4~1/3能产生镇静作用
      • 剂量加大产生催眠作用
      • 作为传统的镇静催眠药，缺点：
        • 易产生耐受性和依赖性，可明显缩短REMS时相
        • 久用后突然停药导致REMS时相反跳性延长，并伴有多梦，引起睡眠障碍，造成戒断症状和停药困难
        • 有觉醒后嗜睡感的后遗效应
    • 抗惊厥作用
    • 麻醉前给药
      • 硫喷妥静脉注射用于诱导麻醉
    • 增强中枢抑制药作用
      • 提高安定/吗啡的代谢
  • 作用机制
    • 非麻醉剂量时：抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制，与其激活GABA(a0受体有关
    • 无GABA时模拟GABA的作用，通过延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流，是细胞膜超极化
    • 麻醉剂量巴比妥类可抑制电压依赖性的Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电
    • 减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋反应，引起中枢抑制作用
  • 不良反应
    • 催眠剂量
      • 后遗效应
        • 次晨出现眩晕、困倦、精细运动不协调等
      • 耐受性及依赖性
        • 肝药酶活性增高→自身代谢加快→耐受性
      • 过敏反应
        • 荨麻疹
        • 血管神经性水肿
        • 支气管哮喘
        • 剥脱性皮炎
        • 新生儿：低凝血酶原血症及出血
    • 久用
      • 习惯性
      • 依赖性
      • 反跳现象（REM）
      • 成瘾后停药，戒断症状明显，较苯二氮䓬类易引起依赖性等
        • 戒断症状：激动、失眠、焦虑、惊厥
    • 大剂量
      • 抑制呼吸
        • 10倍：中毒
        • 15～20倍：严重中毒
          • 深度昏迷
          • 瞳孔扩大
          • 呼吸抑制
          • 血压下降
          • 呼吸循环衰竭
            • 巴比妥类药物中毒致死的主要原因
        • 急性中毒
          • 维持呼吸和循环功能
          • 使用呼吸兴奋药
          • 用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速巴比妥类药物排泄
          • 严重病例采用透析疗法
• 适应症：各种惊厥、如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等
• 苯二氮卓类的催眠作用与巴比妥比较：
  • 治疗指数高，安全范围大
  • 对REMS时相影响小，停药后反跳性延长作用轻
  • 依赖性、戒断症状较轻
  • 对肝药酶几无诱导作用