药理学·胆碱受体阻断药I——M-R阻断药

，药理学的胆碱受体阻断药中关于M-R阻断药的知识点归纳，包括了阿托品、阿托品类似物和阿托品临床代用品的化学性质、药理作用和适应症

药理学·胆碱受体阻断药I——M-R阻断药

• 阿托品及其类似生物碱
  • 特点
    • 天然生物碱——不稳定的左旋茛菪碱
    • 提纯生物碱——稳定的消旋茛菪碱(阿托品)
    • 东茛菪碱为左旋体，抗ACh作用>右旋体
  • 体内过程
    • 吸收
      • 特点
        • 天然生物碱、大多数叔胺类M-R阻断药极易从肠道、眼结膜吸收
        • 某些药物（如东茛菪碱）与合适的赋形剂共用，可透皮吸收
      • 经典
        • 阿托品（叔胺类生物碱类）
          • 胃肠迅速吸收，吸收率为50%，1h、血药浓度达峰值
          • 经皮肤吸收差
        • 季胺类M-R阻断药
          • 极性高、脂溶性低，肠道吸收差，口服吸收率仅10~30%
    • 作用
      • 阿托品、叔胺类M-R阻断药
        • 阿托品——对副交感神经功能的拮抗，维持3-4h，但对眼的作用持续≥72h
        • 广泛分布，口服0.5~1h后，CNS中药物浓度较高、中枢作用强
      • 季胺类药物
        • 较难过血脑屏障，中枢作用较弱
    • 排泄
      • 阿托品
        • 50~60%，原形经尿排泄
        • 40~50%，水解、并结合葡萄糖醛酸，从尿排出
        • t1/2——2-4h
  • 阿托品
    • 作用机制
      • 性质
        • 竞争性M-R阻断药
      • 特点
        • M-R亲和力高，但内在活性小，多无激动作用
        • M-R高选择性，M-R亚型选择性低
        • 对外源性ChE的拮抗作用>内源性ACh
        • 大剂量可阻断N-R
        • 可被高浓度ACh拮抗
      • 表现
        • 腺体
          • 机制
            • 阻断腺体质膜的M-R→分泌↓
          • 特点
            • 对唾液腺（M3-R）、汗腺效果最明显
          • 表现
            • 0.5mg
              • 唾液腺、汗腺分泌↓→口干、皮肤干燥
            • >0.5mg
              • 对唾液腺、汗腺抑制作用更明显，可伴体温↑
              • 泪腺、呼吸道腺体分泌↓
            • 较大剂量
              • 胃液分泌↓
                • 影响较小——胃酸分泌还受组胺、促胃液素影响，且阿托品也抑制胃液中HCO3-分泌
        • 眼
          • 机制
            • 阻断眼部所有M-R
          • 表现
            • 扩瞳
              • 机制
                • 阻断瞳孔括约肌，M-R
              • 表现
                • 瞳孔括约肌松弛，瞳孔开大肌兴奋收缩
            • 眼压升高
              • 机制
                • 扩瞳→虹膜退向四周边缘→前房角间隙变窄→房水回流受阻→眼压升高
              • 特点
                • 青光眼患者禁用
            • 调节麻痹
              • 机制
                • 阻断睫状肌，M-R
              • 表现
                • 睫状肌松弛，悬韧带紧张，晶状体呈扁平状态，屈光度降低
                • 视近物模糊不清，视远物清晰
        • 平滑肌
          • 作用
            • 松弛内脏平滑肌
              • 对过度活动、痉挛性收缩的内脏平滑肌更明显
          • 表现
            • 胃肠道平滑肌
              • 抑制痉挛，降低蠕动幅度和频率，缓解胃肠绞痛
            • 尿道SMC、膀胱逼尿肌
              • 降低张力与收缩幅度
                • 抑制膀胱收缩（M2-R），膀胱逼尿肌（M3-R）
            • 胆管、支气管、子宫平滑肌
              • 有一定松弛作用，但作用较弱
        • 心血管系统
          • 心脏
            • 表现
              • 0.5mg
                • HR，短暂性轻度减慢，↓4~8次/min，不伴BP、CO变化
              • 1~2mg
                • HR↑
                  • 因素——迷走神经张力
            • 机制
              • HR↓——阻断副交感神经节后纤维突触前膜M1-R→减弱ACh的负反馈抑制
              • HR↑——解除迷走神经对心脏的抑制作用
            • 特点
              • 对运动状态、婴幼儿、老年人的HR影响较小
              • 对青壮年的HR影响较高
            • 作用
              • 提高或降低HR
              • 拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞
              • 缩短房室结的有效不应期
              • 增加心房纤颤或心房扑动患者的心室率
          • 血管
            • 特点
              • 对血管、血压无明显影响
            • 作用
              • 完全拮抗由ChE类药物引起的外周血管扩张和血压下降
              • 大剂量，引起皮肤血管扩张，皮肤潮红和温热等
              • 大剂量，解痉微循环小血管
              • 扩血管作用
        • CNS
          • 治疗量(0.5mg)
            • 对CNS影响不明显
          • 较大剂量(1-2mg)
            • 兴奋延髓和大脑，产生轻度的迷走神经兴奋作用
          • 5mg
            • 中枢兴奋明显增强，表现为焦躁不安、精神亢奋、谵妄、呼吸兴奋等
          • 中毒剂量(>10mg)
            • 明显中枢中毒症状，如烦躁、幻觉、定向障碍、共济失调、抽搐或惊厥等
          • >中毒剂量
            • 兴奋转抑制，发生昏迷、呼吸麻痹
      • 小结
    • 临床应用
      • 解除平滑肌痉挛
        • 各种内脏绞痛
        • 儿童遗尿症
          • 增加膀胱容量，减少小便次数
        • 对胆绞痛、肾绞痛疗效差
      • 抑制腺体分泌
        • 全身麻醉前给药
        • 严重盗汗、重金属中毒、帕金森病的流涎症、食管机械性阻塞造成的吞咽困难等
      • 眼科应用
        • 虹膜睫状体炎
          • 0.5~1%，滴眼，可与缩瞳药交替应用
            • 松弛虹膜瞳孔括约肌和睫状肌，促炎症消退
        • 验光、眼底检查
          • 眼内滴
            • 松弛睫状肌，调节麻痹作用
              • 扩瞳1~2w，调节麻痹2~3d
              • 准确测定晶状体的屈光度
              • 利用扩瞳，检查眼底
      • 缓慢型心律失常
        • 迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常
        • 晕厥伴过度的颈动脉窦反射患者的严重心动过缓
        • 急性心肌梗死早期所致的，窦性或房室结性心动过缓，甚至房室传导阻滞
      • 抗休克
        • 暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克
        • 对休克，伴高热或心率过快者不宜使用
      • 解救有机磷酸酯类中毒
    • 不良反应
      • 表现
        • 口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红等
      • 特点
        • 最低致死量，成人80-130mg，儿童10mg
        • 不良反应，停药后消失，无须特殊处理
      • 治疗
        • 口服中毒——立即洗胃、导泻，用毒扁豆碱（成人1~4mg, 儿童0.5mg)缓慢静脉注射
        • 明显中枢兴奋——地西泮对抗
        • 不可使用吩噻嗪类药物
          • M-R阻断作用→加重阿托品中毒症状
        • 人工呼吸、敷冰袋、乙醇擦浴→降低体温
    • 禁忌证
      • 青光眼、前列腺肥大者禁用
  • 东茛菪碱
    • 性质
      • 颠茄类生物碱
    • 特点
      • 外周作用与阿托品相似
        • 抑制腺体分泌>阿托品
        • 扩瞳/调节麻痹<阿托品
        • 心血管系统作用<阿托品
      • 中枢作用，更强、更持久
      • 治疗剂量，可抑制CNS
        • 困倦、遗忘、疲乏、少梦、快速动眼睡眠时相(REMS)缩短等
      • 对CNS，有欢欣作用，易药物滥用
      • 不良反应和禁忌证与阿托品相似
    • 作用
      • 麻醉前给药
      • 治疗晕动病
        • 与苯海拉明合用，疗效增强
        • 预防给药效果较好，治疗效果较差
      • 用于妊娠呕吐、放射病呕吐
      • 治疗帕金森
  • 山茛菪碱
    • 特点
      • 明显的外周抗胆碱作用
      • 药理作用与阿托品类似
        • 解除血管SMC痉挛、微循环障碍，较强
        • 解除SMC痉挛，与阿托品相似
        • 抑制唾液腺分泌、扩瞳作用较弱，仅阿托品的0.05~0.1
      • 不易过血脑屏障，中枢作用弱
      • 不良反应和禁忌证与阿托品相似，毒性更低
    • 作用
      • 治疗中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、眩晕症、血管神经性头痛等
• 阿托品的合成代用品
  • 合成扩瞳药
    • 类型
      • 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品
    • 特点
      • 扩瞳作用，维持时间明显缩短
    • 作用
      • 一般眼科检查
    • 小结
  • 合成解痉药
    • 季胺类解痉药
      • 异丙托溴铵
        • 方式
          • 注射给药
            • 产生与阿托品类似的支气管扩张、心率加快、抑制呼吸道腺体分泌等
            • 少有中枢作用
          • 气雾吸入
            • 对支气管平滑肌M-R选择性高，松弛支气管平滑肌作用较强
            • 对心率、血压、膀胱功能、眼压及瞳孔几乎无影响
            • 30-90min达高峰，维持4-6h
        • 特点
          • 对吸入SO2、O3、香烟等引起的支气管收缩有保护作用
          • 对过敏介质引起的支气管收缩保护作用较差
        • 作用
          • 缓解慢性阻塞性肺病引起的支气管痉挛、喘息症状
      • 溴丙胺太林/普鲁本辛
        • 特点
          • 口服吸收不完全，食物可妨碍吸收
            • 饭前0.5~1h服用，持续6h
          • 对胃肠道M-R选择性较高
          • 不良反应类似阿托品
        • 作用
          • 治疗胃、十二指肠溃疡
          • 治疗胃肠、泌尿道痉挛
          • 治疗遗尿症，妊娠呕吐
      • 溴甲东茛菪碱
        • 特点
          • 无东茛菪碱的中枢作用
          • 药效<阿托品
          • 口服吸收少，作用时间>阿托品，常用口服量(2.5mg)，维持6-8h
        • 作用
          • 治疗胃肠道疾病
      • 溴甲后马托品
        • 特点
          • 抗毒覃碱作用<阿托品
          • 神经节阻滞作用>阿托品
        • 作用
          • 缓解胃肠绞痛，辅助治疗消化性溃疡
          • 镇咳药——与二氢可待因酮组成复方制剂
      • 溴化甲哌佐酯
        • 特点
          • 外周作用与阿托品相似
        • 作用
          • 解除胃肠道痉挛，辅助治疗消化性溃疡
      • 其他
        • 种类
          • 奥芬溴铵、格隆溴铵、戊沙溴铵、地泊溴铵、喷噻溴铵、异丙碘铵、溴哌喷酯、甲硫酸二苯马尼、羟吡溴铵、依美溴铵等
        • 作用
          • 缓解内脏平滑肌痉挛，是消化性溃疡的辅助用药
    • 叔胺类解痉药
      • 双环维林
        • 平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡
      • 黄酮哌酯、奥昔布宁
        • 治疗膀胱过度活动症
      • • 较强的非特异性直接松弛平滑肌作用
        • 减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛
      • 托特罗定
        • 特点
          • 对膀胱有选择性作用
        • 作用
          • 治疗膀胱过度活动症
      • 贝那替秦/胃复康
        • 表现
          • 缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌
          • 中枢镇静
        • 作用
          • 治疗兼有焦虑症的溃疡、肠蠕动亢进、膀胱刺激症
        • 不良反应
          • 口干、头晕、嗜睡等
      • 其他
        • 种类
          • 羟苄利明、阿地芬宁、地美戊胺、甲卡拉芬、地芬明、丙哌维林、曲地碘铵
        • 特点
          • 非特异性内脏平滑肌解痉作用
        • 作用
          • 消化性溃疡、胃肠道痉挛等
  • 选择性M-R阻断药
    • 特点
      • 对亚型选择性高，副作用少
    • 经典
      • 哌仑西平
        • 性质
          • 三环类药物，与丙米嗪相似
          • 选择性M1-R阻断药
        • 特点
          • 对M4-R也有较强的亲和力
        • 作用
          • 抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，治疗消化性溃疡
      • 替仑西平
        • 性质
          • 哌仑西平同类物
        • 特点
          • 对M1-R的选择性阻断作用更强
          • 无阿托品样中枢兴奋作用
        • 作用
          • 抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，治疗消化性溃疡
      • 索利那新
        • 性质
          • 选择性M3-R阻断药
        • 特点
          • 对膀胱平滑肌选择性高，可抑制膀胱节律性收缩
          • 耐受性良好
        • 作用
          • 治疗膀胱过度活动症
            • 明显改善尿频、尿急和尿失禁症状
        • 不良反应
          • 口干、便秘，症状较轻
• 制剂及用法
  • 硫酸阿托品
    • 片剂，0.3mg,口服，每次0.3- 0.6 mg,每 天3次
      • 极量，1mg/次、3mg/d
    • 注射剂，0.5mg/ml、1mg/ml、5mg/ml，肌内或静脉注射，0.5mg/次
      • 极量，2mg/次
    • 滴眼液，0.5%、1%
    • 眼膏，1%
  • 氢溴酸山菪碱
    • 片剂，5mg、10mg，口服，5~10mg/次，3次/d
    • 注射剂，5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml，静脉或肌内注射，5~10mg/次，1-2次/d
  • 氢溴酸东茛菪碱
    • 片剂，0.2mg，口服，0.2~0.3mg/次, 3次/d
      • 极量，0.6mg/次，2mg/d
    • 注射剂，0.3mg/ml、0.5mg/ml, 皮下或肌内注射，0.2~0.5mg/次
      • 极量，0.5mg/次，1.5mg/d
  • 氢溴酸后马托品
    • 滴眼液，1%-2%
  • 托吡卡胺
    • 滴眼液，0.5%，1-2滴/次
    • 滴眼液，1% 浓度， 1-2 滴， 5min后重复，20~30min后再给药
      • 产生调节麻痹作用
  • 环喷托酯
    • 滴眼液，0.5%，1-2滴，4次/d
  • 尤卡托品
    • 滴眼液，2~5%，1~2滴/次
  • 溴丙胺太林
    • 片剂，15mg，口服，15mg/次，3次/d
  • 奥芬溴铵
    • 片剂，5mg、10mg，口服，5-10mg/次，3次/d
    • 注射剂，2mg/ml，肌内注射，1~2mg/次，1次/6h
  • 格隆溴铵
    • 片剂，0.5mg、1mg，口服，1~2mg/次，2-3次/d
    • 注射剂，0.2mg/ml
  • 戊沙溴铵
    • 片剂，10mg，口服，10-20mg/次，3次/d
    • 注射剂，10mg/ml、20mg/2ml，肌内注射，10mg/次
  • 地泊溴铵
    • 片剂，15mg，口服，15mg/次，3次/d
  • 贝那替秦
    • 片剂，1mg，口服，1~3mg/次，饭前，3次/d
  • 双环维林
    • 片剂，10mg，口服，10~20mg/次，3~4次/d
  • 哌仑西平
    • 片剂，25mg，口服，20~50mg/次,2次/d
  • 索利那新
    • 片剂，5mg、10mg，口服，5~10mg/次，1次/d