药理学阻断药

药理学之阻断药知识梳理，包括抗胆碱药、肾上腺素受体阻断药、NE阻断药三种，需要的可以看下。

药理学

• 阻断药
  • 抗胆碱药
    • M-R阻断药
      • 阻断M-R，产生抗M样作用，主要用于治疗内脏绞痛，又称平滑肌解痉药。
      • 阿托品
        • 体内过程(叔胺类）
          • 口服吸收迅速，1h即达Cmax，半衰期为2-4 h,维持3~4 h;广泛分布，可穿透BBB，也可透过胎盘;50%~60%以原型、其余以代谢产物经尿排泄.
          • 特点：通过房水循环排出较慢，对眼(虹膜和睫状肌)的作用可持续72h或更久。
        • 药理作用
          • 竞争性阻断M-R，对M-R亚型选择性低、作用广泛;大剂量可阻断N-R；大剂量可进入中枢
          • 腺体
            • 抑制腺体分泌：唾液、汗作用最明显，泪腺、呼吸道腺体分泌减少，大剂量抑制胃液分泌，但胃酸分泌影响小
          • 眼
            • 扩瞳
              • 阿托品阻断虹膜环状肌瞳孔括约肌M-R， 环状肌松弛，退向四周边缘，瞳孔扩大
            • 升高眼压
              • 阿托品扩瞳后，虹膜退向边缘、根部增厚、前房角间隙变窄房水回流受阻，房水积聚，眼内压升高。
            • 调节麻痹（远视）
              • 睫状肌M-R(-)，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，屈光度减低，近模远清
          • 平滑肌
            • 松弛平滑肌：与平滑肌状态有关，对过度活动或痉挛的平滑肌作用显著，胃肠道>膀胱逼尿肌>输尿管、胆道、支气管>>子宫平滑肌
          • 心脏
            • 对心率影响随剂量不同而不同，治疗量(0.4-0.6mg)：阻断突触前膜M1-R，抑制负馈，Ach释放↑，心率↓(M1-R的激活通过负反馈作用抑制Ach的释放)；较大剂量(1-2mg)：阻断突触后膜M2-R，解除迷走神经对心脏的抑制，心率↑↑
          • 血管和血压
            • 血压（-）.治疗量(0.4-0.6mg)：对血管无明显影响较大剂量(1-2mg)：皮肤血管扩张显著，可解除外周及内脏小血管痉挛，改善微循环(与抗胆碱作用无关)
          • 中枢神经系统
            • 1~2mg即可兴奋延髓和大脑，2~5mg兴奋加强，烦躁不安，澹妄，>10mg中毒：幻觉、定向障碍、惊厥。(由兴奋· 抑制（昏迷、呼吸麻痹）)
        • 临床应用
          • 抑制腺体分泌
            • 全身麻醉前给药，减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道引起窒息或吸入性肺炎；严重的盗汗和流涎
          • 眼科
            • 虹膜睫状体炎：0.5-1%阿托品滴眼
            • 检查眼底，在睫状肌麻痹下行折射检查
            • 验光(尤儿童)：睫状肌松弛，调节功能充分麻痹，晶状体固定，准确测定屈光度。
          • 解除平滑痉挛
            • 用于各种内脏绞痛，如胃肠绞痛，膀胱刺激引起的尿频、尿急；用于肾绞痛和胆绞痛与派替绽或吗啡合用
          • 缓慢性心率失常
            • 迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞，房室阻滞，窦性心动过缓等
          • 抗休克（大剂量）
            • 感染、中毒性休克；前提：补充血容量；机制：解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环；禁忌：休克伴有心率过快或高热时不可使用
          • 解救有机磷酸酯类或其他拟胆碱药的急性中毒
            • M症状消失或出现阿托品轻度中毒。如瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、肺部湿罗音消失、呼吸改善、意识障碍减轻或恢复
        • 不良反应
          • 外周
            • 腺体分泌，口干、出汗减少，皮肤干躁潮红，体温个；扩瞳后看近物模糊、心率个、心悸、排尿困难，便秘。
          • 中枢
            • CNS兴奋严重，呼吸加快加深，昏迷和呼吸麻痹。
          • 中毒解救
            • 洗胃、导泻、使用对抗药物。1.用镇静药(地西泮、巴比妥类如苯巴比妥)2.抗惊厥药对抗中枢兴奋症状3.M-R(+)毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗外周作用，若呼吸抑制加人工呼吸或者吸氧。
        • 禁忌症
          • 青光眼，前列腺肥大
      • 山莨菪碱
        • 特点
          • 不易透过BBB，中枢兴奋作用弱
        • 药理作用
          • 扩瞳及抑制腺体分泌作用为阿托品的1/20～1/10，解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用稍弱，但选择性高，毒副作用低。
        • 临床应用
          • 临床主要用于感染性休克及内脏绞痛
        • 禁忌症
          • 脑出血急性期，青光眼
      • 东莨菪碱
        • 特点
          • 易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠，大剂量能够引起浅表麻醉;抑制腺体分泌作用较阿托品强，散瞳和调节麻痹作用迅速，消失快;有中枢抗胆碱作用
        • 临床应用
          • 麻醉前给药(抑制腺体分泌和中枢抑制，优于阿托品)；抗晕动病(晕车、晕船呕吐，作用在前庭)，对妊娠和放射性呕吐也有效)东莨菪碱+茶苯海拉明；治疗帕金森病：缓解流涎，缓解震颤和肌肉强直。
      • 阿托品合成代用品
        • 扩瞳
          • 后马托品、尤卡托品、托吡卡胺、环喷托酯
          • 扩瞳、调节麻痹较阿托品快、短、弱，适用于替代阿托品用于眼科扩瞳、验光、眼底检查
        • 合成解痉挛药
          • 季铵类
            • 溴丙胺太林(普鲁本辛)、奥芬溴铵等
            • 特点
              • 脂溶性低，口服吸收差；胃肠M受体选择性高，解痉作用强；大剂量能减少溃疡患者胃酸分泌；不易通过BBB，无中枢作用；有阻断神经节作用，中毒量可致神经肌肉阻断，引起呼吸麻痹；用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛、妊娠呕吐及遗尿症
          • 叔胺类
            • 贝那替嗪(胃复康)、双环维林等
            • 特点
              • 脂溶性高，口服易吸收；缓解胃肠平滑肌痉挛、抑制胃酸分泌；易于穿透BBB产生中枢安定作用；适用于胃、肠蠕动亢进及膀胱刺激征患者；胃复康适用于伴有焦虑症的溃疡病患者
        • 选择性M-R阻断剂
          • M1-R阻断剂
            • 派仑西平、替仑西平
            • 特点
              • 选择性阻断M1-R，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，适用于胃和十二指肠溃疡的治疗；吸收差，食物可影响其吸收，餐前服用；不易穿透BBB，无中枢作用，不良反应少
          • M3-R阻断剂
            • 达非那新
            • 拮抗M3-R受体兴奋引起的膀胱及胃肠道平滑肌活动性过高或上皮细胞分泌，用于治疗尿失禁、尿频和尿急
    • N1-R阻断药（神经节阻断药）
      • 阻断神经节Nn-R，曾用于抗高血压。
      • 美加明（美卡拉明），樟磺咪芬
      • 药理作用
        • 交感：心脏：心率↓，传导↓，收缩力↓， 血管扩张后：A外周阻力↓V回心血量↓
        • 副交感:内脏平滑肌松弛：腹胀、尿潴留;眼睛：羞光，视近物模糊;腺体分泌减少：口干、皮肤干燥
      • 临床应用
        • 用于麻醉时的控制性降压，以减少手术区出血主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。
      • N1-R阻断的降血压机制（BP↓）
        • a-R(-)→血管舒张→外周阻力（-）→BP↓
        • β-R(-)→心脏收缩力（-）→心输出量（-）→BP↓
        • M-R（-）心脏兴奋→心输出量（+）→BP↑
    • N2-R阻断药（骨骼肌松弛药）
      • 阻断骨骼肌运动终板Nm-R，使骨骼肌松弛，主要用于麻醉辅助药。
      • 除极化型肌松药（非竞争型肌松药）
        • 与运动终板Nm-R结合，产生持久除极化作用，使Nm受体对Ach的反应减弱或消失。
        • 琥珀胆碱
          • 特点
            • 肌松前出现短时肌束震颤(与药物对不同部位的骨骼肌除极化时间不一致有关)；
            • 连续用药可产生快速耐受性
            • 抗胆碱酯酶药不能减轻其肌松作用，反而加重肌松作用；(中毒不能用新斯的明)
            • 治疗量时无神经节阻断作用
            • 起效快，维持短
          • 体内过程
            • 琥珀胆碱→丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）水解→琥珀酰单胆碱（作用减弱）（进一步水解生成琥珀酸+胆碱）+胆碱，肌松作用消失
            • 新斯的明抑制AchE，减少代谢，加重肌松作用，所以不可以用新斯的明解救
          • 药理作用
            • 用药初期短时的肌束颤动：机体不同部位骨骼肌除极化时间不一致。
            • 松弛骨骼肌的顺序：颈部→肩胛→腹部→四肢。以颈部、四肢、腹部肌肉最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌松弛作用不明显
          • 临床应用
            • 内窥镜检查：气管插管、气管镜、食道镜检查
            • 麻醉辅助用药：较浅麻醉状态下骨骼肌完全松弛，减少麻药用量(静脉滴注用于较长时间手术)。
          • 不良反应
            • 窒息
              • 过量可致呼吸肌麻痹严重窒息者可见遗传性AchE活性低下，用时需要准备人工呼吸机
            • 眼压升高
              • 禁用于青光眼
            • 血钾升高
              • 由于肌肉持久性除极化释放钾离子，使血钾升高
            • 肌束颤动
              • 肩胛、胸部肌肉疼痛，3~5天可自愈。
            • 恶性高热
              • (特异质反应)迷走神经兴奋使心动过缓、血压下降、心律失常
            • 心血管反应
              • 琥珀胆碱可以兴奋交感神经节，使血压升高
            • 其他
              • 腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热(特异质反应)迷走神经兴奋使心动过缓、血压下降、心律失常
          • 药物相互作用
            • 不宜与硫喷妥钠混合使用
      • 非除极化型肌松药（竞争型肌松药）
        • 与ACh竞争运动终板Nm-R，因本身无内在活性，从而阻断Ach与Nm-R结合导致骨骼肌松弛。
        • 筒箭毒碱
          • 体内过程
            • 分部再分部，重复用药时避免蓄积中毒
            • 中毒可用新斯的明解救（新斯的明抑制AchE，Ach水解减少，竞争N2-R，对抗肌松作用。）
          • 药理作用
            • 肌松作用
              • 肌松顺序：眼、头面部开始→颈→四肢→躯干→隔肌。其恢复顺序相反，隔肌首先恢复，若剂量加大，可引起肋间肌松弛，隔肌麻痹，病人呼吸停止。
            • 组胺释放作用
              • 支气管痉挛、低血压、组安样疹块、唾液分泌
            • 神经节阻滞作用
              • 常用量部分阻断神经节和肾上腺髓质，引起血压↓，心率↑
          • 临床应用
            • 全麻辅助用药，适用于胸腹部手术及气管插管等。
          • 不良反应
            • 心率加快、血压↓(一定的神经节阻断作用)、支气管痉挛(促进组胺释放)、唾液分泌↑，过量可致呼吸肌麻痹。
          • 禁忌症
            • 禁用于重症肌无力、严重休克、呼吸肌功能不良或肺部疾患者。有过敏史者慎用或禁忌。
  • 肾上腺素受体阻断药
    • αAD-R阻断药
      • 非选择性
        • 短效类（竞争型）（酚妥拉明，妥拉唑林）
          • 体内过程
            • 酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%，常作肌肉注射或静脉注射
          • 药理作用
            • 竞争性阻断α1-R.α2-R
            • 血管舒张
              • 阻断血管平滑肌α1-R和直接扩张血管的作用(静脉注射血管舒张，血压↓，V和小V>小A,对Cap影响小，外周阻力↓
            • 心脏兴奋
              • 心率↑心肌收缩力↑心排出量↑
              • 机制
                • 血管舒缩，血压下降，反射性兴奋交感神经
                • 阻断神经末梢突触前膜α2-R，从而促进NE的释放激动心脏的β1-R
              • 整体用药血压下降不明显
            • 其他
              • 拟胆碱作用→兴奋（+）胃肠平滑肌，胃肠道平滑肌收缩，引起恶心、呕吐。
              • 组胺样作用→胃酸分泌增加、皮肤潮红
              • 唾液腺和汗腺分泌增加
          • 临床应用
            • 治疗外周血管痉挛性疾病
              • 肢端动脉痉挛的雷诺综合症，血栓闭塞性脉管炎，冻伤后遗症
            • NE滴注外漏
              • 可热敷并用酚妥拉明局部浸润注射
            • 治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死
              • 心力衰竭是由于心排出量不足
            • 抗休克
              • 适用于感染性、心源性和神经性休克
              • 机制
                • ①扩张血管作用，降低外周阻力，改善微循环；②加强心肌收缩，增加心输出量
              • 用药前补足血容量；常与NA合用，目的是对抗NA激动α受体引起血管收缩作用，保留β1-R兴奋心脏作用；NA防止酚妥拉明扩张血管导致的血压过低。
            • 肾上腺嗜铬细胞瘤
              • 导致高血压，用于鉴别诊断咒发高血压危象以及术前准备
            • 药物引起的高血压
          • 不良反应
            • 体位性低血压 （血管扩张);腹痛腹泻，呕吐胃肠平滑肌兴奋(拟胆碱样作用);诱发和加重溃疡胃酸分泌增加(组胺样作用);心动过速、心律失常和心绞痛(大剂量兴奋心脏)
          • 注意事项
            • 缓慢注射或滴注,胃炎、胃和十二指肠溃疡、冠心病慎用
          • 注
            • α-R阻断药引起的血压下降不能使用AD升高血压（AD升压作用翻转.可用NA)
            • 酚妥拉明不能作为常规降血压药（心脏兴奋明显，全身降压作用不明显）
        • 长效类（非竞争型）(酚芐明）
          • 体内过程
            • 非竞争性(共价键与受体牢固结合)a受体阻滞药；局部刺激性强，不能肌肉和皮下注射；起效慢，药效长，作用强，口服吸收少，仅作静脉滴注（不用于NA外漏)
          • 药理作用
            • 扩张血管，外周阻力↓血压↓(以舒张压↓明显，易致体位性低血压)；作用强度与交感神经兴奋性有关
            • 心率↑（通过减压反射；阻滞突触α2-R; 阻滞NE再摄取；抗组胺样作用；抗5轻色胺样作用）
          • 临床应用
            • 外周血管痉挛疾病及血栓闭塞性脉管炎
            • 抗休克
              • 出血性、创伤性、感染性休克，(在补足血容量时用)
            • 治疗良性前列腺增生
              • 前列腺增生所致排尿困难，阻断前列腺或膀胱底部a受体
            • 治疗嗜铬细胞瘤
              • 不宜手术或术前准备
          • 不良反应
            • 直立性低血压，反射性心动过速，心律失常，鼻塞
      • 选择性
        • α1（哌唑嗪）
          • 特点
            • (-)小A和小V上的α1-R，血管扩张，血压↓
            • 对突触前膜α2-R几乎无作用，降压不伴有心率加快
            • 有首剂现象
          • 临床应用
            • 高血压
            • 前列腺增生引起的排尿困难
        • α2
          • 育亨宾（工具药）
      • 共同特点
        • 肾上腺素升压作用的翻转
      • a-R阻断药对AD、NA、ISP引起的血压变化影响
        • 结论
          • 先用a-R(-)，再用AD，则a-R(+)收缩血管作用被取消，仅表现β-R(+)舒张血管作用，出现BP不升反降效应。(AD升压作用的翻转)
          • 先用a-R(-)，再用NA，只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。
          • 先用a-R(-)，再用ISP，对血压无影响
        • 临床意义
          • α-R(-)药(如酚妥拉明、氯丙嗪)过量引起的低血压，不能用AD解救，可以用NA。
    • βAD-R阻断药
      • 分类
        • 对受体的选择性
          • β1、β2-R阻滞药：普茶洛尔、噻吗洛尔
          • 选择性β1-R阻滞药：阿替洛尔、美托洛尔
        • 有无内在拟交感活性
          • 有内在拟交感活性：噪洛尔，醋丁洛尔
          • 无内在拟交感活性：普茶洛尔、美托洛尔
      • 作用机制
        • β-R
          • 阻断中枢
            • β1
              • 心率↓心收缩力↓传导↓→BP↓
              • 肾上腺球旁细胞→肾素分泌↓→BP↓
              • 肝→脂肪分解↓→BP↓
            • β2
              • 支气管平滑肌→收缩→BP↓
              • 血管收缩（骨骼肌血管， 肠系膜血管，冠状血管）→BP↓
              • 肝→糖原分解↓（代谢↓）→BP↓
          • 阻断外周
            • 外周交感活性↓→ 血压↓
      • 药理作用
        • β1-R阻断作用
          • 心脏抑制
            • 阻断心脏β1-R，使心率↓收缩力↓心输出量↓心肌耗氧量↓
          • 血管收缩
            • (-)血管β2-R，α-R占优势；心脏抑制反射地兴奋交感神经，引起血管收缩，外周阻力↑，使肝、肾、骨骼肌等器官血流量↓
          • 对正常人血压影响不明显；对血压升高的病人有降压作用。
            • 降压作用机制
              • （阻断不同部位的β-R）①阻断肾小球旁器细胞的β1-R→肾素-血管紧张素 -醛固酮系统 →Angⅱ②阻断心脏β1-R→心输出量↓③阻断中枢β-R 中枢兴奋↓神经元活性↓→ 外周交感神经张力→ 外周阻力↓④阻断前膜β2-R→ 正反馈↓→ NA释放↓前列环素的合成↑
          • 支气管收缩
            • (-)支气管平滑肌β-R，平滑肌收缩(对正常人影响小，对哮喘患者可诱发或加重哮喘发作)
          • 代谢增加
            • 抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解；与a-R(-)药合用，减弱AD引起的升血糖反应
            • 延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复；掩盖低血糖症状：如心悸，从而延误低血糖的及时发现。
      • 内在拟交感活性(ISA)（吲哚洛尔和醋丁洛尔）
        • 定义
          • 有的β-R阻滞药与β-R结合后，除能阻断受体外，对β-R也有部分激动作用，称内在拟交感活性(ISA)。
        • 特点
          • 较弱，常被β-R阻断效应所掩盖。
          • 如先给予利血平，耗竭体内儿茶酚胺，再用β-R阻滞药，则激动作用才能表现出来，心率↑，输出量↑。
          • 有ISA作用的β-R阻滞药，其心脏抑制、收缩支气管等效应<无ISA作用的药物。
      • 膜稳定作用
        • 定义
          • 有些β-R阻滞药能降低细胞膜对Na+，K+等阳离子的通透性，使细胞膜兴奋性降低，呈现类似局麻作用和奎尼丁样作用。
        • 特点
          • 较大剂量时才具有此作用，在常用量时与治疗作用关系不大。
      • 临床应用
        • 快速型心律失常
          • 利用阻断β1-R，降低心脏的自律性
        • 高血压
          • 基础降压药
        • 心绞痛、心肌梗塞
          • 心肌耗氧量↓血粘度↓，防止血小板聚集和血栓形成（硝酸甘油+心得安）
        • 充血性心力衰竭
          • 抑制过高的交感神经系统活性，抑制RAA，减轻水钠潴留，心脏负荷↓，使β-R密度↑，恢复心肌的敏感性，心肌耗氧量↓(通过减慢心率)，增加供血，保护心肌
        • 偏头痛
          • 可能与抑制脑血管扩张有关
        • 甲亢和甲亢危象的辅助治疗及甲亢的术前准备
          • 甲亢者β-R明显增多，通过阻断β-R可控制交感神经兴奋症状如震颤、心动过速等
        • 青光眼
          • (噻吗洛尔，减少房水生成)
      • 不良反应
        • 一般反应
          • 消化道反应、皮疹、血小板减少
        • 诱发或加剧支气管哮喘
          • β-R阻断，支气管平滑肌收缩。
        • 反跳现象
          • 长期使用β-R阻断药，-R受体上调，突然停药引起原有病情恶化(应逐渐减量)。
        • 心功能不全
          • ①加重房室传导阻滞，引起心动过缓，②减弱心肌收缩力，出现低血压
        • 偶见皮肤-黏膜-眼综合征
          • 主要表现为广泛多形皮疹、口、眼、皮肤黏膜病变及全身中毒症状等。
      • 禁忌症
        • 禁用于严重心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞、支气管哮喘和外周血管痉孪性疾病。
  • NE阻断药