HCV发病机理及三位诺奖科学家的大致研究过程

HCV发病机理及三位诺奖科学家的大致研究过程：Harvey J. Alter、Charles M. Rice、Michael Houghton以及发病机理等等。

HCV

• Harvey J. Alter
  • 研究输血患者的肝炎发病率
  • 输血相关性肝炎不是由于甲肝和乙肝引起
  • 输血相关肝炎的临床和血清学分析，有8例是“非A非B（非甲肝非乙肝）”肝炎
  • 肝炎患者的血液可能会把这种疾病传染给黑猩猩
    • 说明这种输血性肝炎具有传染性
  • 系统研究发现了一种新的独特的慢性病毒性肝炎，Alter小组称其为“非A、非B”型肝炎
• Charles M. Rice
  • 查尔斯·M·赖斯和其他研究RNA病毒的小组注意到，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要
  • 赖斯还在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制
  • 通过基因工程，赖斯获得了丙型肝炎病毒的RNA变异，其中包括新定义的病毒基因组区域，不存在失活基因变异
  • 当这种RNA被注射到黑猩猩的肝脏时，在它们的血液中检测到了病毒，并观察到了与患有这种慢性疾病的人类相似的病理变化
    • 这是最后的证据，证明单单丙型肝炎病毒就可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例
• Michael Houghton
  • 他和同事从一只被感染的黑猩猩的血液中采集了核酸，从中收集了一组DNA片段
  • 这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组，但研究人员估计，一些片段可能来自这种未知的病毒
  • 假设肝炎患者的血液中含有抗病毒抗体，研究人员就可以利用患者的血清来鉴定编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段
  • 他们发现了一个阳性的克隆,进一步的研究表明，该克隆来自一种新的属于黄病毒科的RNA病毒，被命名为丙型肝炎病毒
    • 慢性肝炎患者中抗体的存在强烈暗示了这种病毒就是缺失的病原体
• 发病机理
  • HCV直接杀伤作用
    • HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变。另外，HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白(如包膜蛋白)时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用。
  • 宿主免疫因素
    • 已证实肝组织内存在HCV特异细胞毒性淋巴细胞(CD8+T细胞)可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除HCV的同时，也导致了免疫损伤。
  • 自身免疫
    • HCV感染者常伴有自身免疫改变，如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似。常合并自身免疫性疾病，血清中可检出多种自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等，均提示自身免疫机制的参与。
  • 细胞凋亡
    • 正常人肝组织内无Fas分子的表达HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达，同时，HCV可激活CTLFasL五，Fas和FasL是诱导细胞凋灭亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞凋亡。