miRNA在脓毒症病原微生物诊断中的研究进展

论文简概，浓毒症的了解，miRNA在脓毒症相关生物学功能，作为浓毒症诊断的生物标志物，缺陷和意义，有需要的小伙伴可以看看哦~

miRNA在脓毒症病原微生物诊断中的研究进展

• 引言
  • 脓毒症的了解
    • 脓毒症的定义：机体对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍性疾病
    • 发病机制：目前还不太明确，除了病原微生物及其毒素的直接损伤作用外，感染还能够导致机体处于炎症激活和免疫功能紊乱状态，进而发展为器官功能障碍，以致危及生命。微生物感染主要通过宿主Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）识别革兰阴性菌（ＧＮＢ）的脂多糖（ＬＰＳ）或革兰阳性菌（ＧＰＢ）的脂磷壁酸（ＬＴＡ）两种信号转导途径触发病原体与宿主之间复杂的相互作用。
  • 为什么miRNA有助于脓毒症的诊断
    • 1 应尽早启动抗菌药物的治疗，每延迟１ｈ，病死率就会明显升高。抗菌药物的滥用导致细菌耐药性问题愈演愈烈，抗菌药物的合理使用急需临床早期快速的脓毒症诊断和病原学检测。所以需尽快的确诊脓毒症的类型以及用药。
    • 2 目前常用的脓毒症生物学诊断指标有降钙素原、可溶性ＣＤ１４亚型、Ｃ反应蛋白、白细胞介素－６、脂多糖结合蛋白等，均存在特异性有限，且无法提供致病微生物信息的缺点，而疾病状态下的ｍｉＲＮＡ呈现出差异性表达的特点，对不同类型的脓毒症具有特异性
• 正文
  • miRNA的特征
    • 注意：主要通过靶向ｍＲＮＡ抑制其转录后翻译或降解ｍＲＮＡ，使基因沉默发挥调控作用
    • 1 在生物体中广泛存在。至今已被发现有高达数万种，仅人类基因组中就已发现２　０００～３　０００种ｍｉＲＮＡ。
    • 2 不被ＲＮＡ酶消化，在血浆、血清、尿液、唾液、精液等体液中可稳定存在
    • 3 稳定性高、特异性强、化学结构简单、无转录后修饰、易获得、可反复冻融和长期保存、便于快速检测等优点
  • miRNA与脓毒症相关的生物学功能
    • 1 负反馈调节作用 在脓毒症中ｍｉＲ－１８１ａ对ＴＬＲ信号传导通路起负反馈调节作用，并且能够调节炎症细胞因子产生
    • 2 减轻组织器官损伤 ｍｉＲ－１２５ｂ可调节脓毒症中内皮细胞的功能和血管屏障作用，从而减轻组织器官损伤
    • 3 调控炎症反应及机体的抗感染功能 ｍｉＲ－１４６和ｍｉＲ－１２５通过参与脓毒症先天免疫应答信号的调节，调控炎症反应及机体的抗感染功能
    • 4 促进其从高炎症状态到免疫抑制状态的转变 在脓毒症中ｍｉＲ－３１表达下调，可促进ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞向Ｔｈ２表型转化，从而促进其从高炎症状态到免疫抑制状态的转变
    • 总之，起调控的作用
  • miRNA可作为脓毒症诊断的生物标志物
    • 重点
    • miRNA与GNB性脓毒症的诊断
      • 首先 GNB脓毒症的了解：导致脓毒症的常见ＧＮＢ包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等
      • 1 在不同ＧＮＢ（大肠埃希菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、沙门菌、沙雷菌）来源的ＬＰS诱导小鼠感染模型中均检出了ｌｅｔ－７ｄ、ｍｉＲ－１５ｂ、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－２５、ｍｉＲ－９２ａ、ｍｉＲ－１０３、ｍｉＲ－１０７和ｍｉＲ－４５１这８种ｍｉＲＮＡ特异性差异表达，可能是ＬＰＳ感染的潜在标志物
      • 2 在ＧＮＢ感染泌尿系统的脓毒症患者中，ｍｉＲＮＡ－１５０和ｌｅｔ－７ａ表达水平明显降低，可能是ＧＮＢ感染泌尿系统致脓毒症的潜在生物标志物
      • 3 ｍｉＲ－１８、ｍｉＲ－ ２４－３ｐ、ｍｉＲ－１４８、ｍｉＲ－４８６、ｌｅｔ－７ａ－５Ｐ具有大肠埃希菌特异性。绿脓杆菌感染会引起ｍｉＲ－３０２ｂ、ｍｉＲ－３０１ｂ、ｍｉＲＮＡ－１５５、ｌｅｔ－７、ｍｉＲＮＡ－２３３等表达变化，其中ｍｉＲ－３０１ｂ可作为靶点调控感染引起的炎症反应和先天免疫应答。布鲁菌感染会引起ｌｅｔ－７ｂ、ｍｉＲ－９２ａ、ｍｉＲ－９３、ｍｉＲ－１８１ｂ、ｍｉＲ－１９８１水平明显变化。在沙门菌感染情况下，ｍｉＲＮＡ－１４６的表达水平发生明显变化，而且在先天免疫调节中发挥作用。不同ＧＮＢ感染致脓毒症可能存在共同的生物标志物，如ｌｅｔ－７ａ／７ｄ、ｍｉＲ－１６、ｍｉＲ－１５０、ｍｉＲ－３０－５ｐ等
    • miRNA与GPB性脓毒症的诊断
      • 首先 GPB性脓毒症的了解：ＧＰＢ致脓毒症以金黄色葡萄球菌（ＳＡ）、肠球菌、表皮葡萄球菌等为主
      • 1 在枯草杆菌、粪链球菌和ＳＡ来源的ＬＴＡ分别诱导小鼠感染模型的对比研究发现，ｍｉＲ－４５１、ｍｉＲ－６６８、ｍｉＲ－１９０２和ｍｉＲ－１９０４表达均明显上调，并且呈剂量和时间依赖性，可能成为ＬＴＡ感染的潜在生物标志物
      • 2 ｍｉＲ－１３３ａ／１３３ｂ、ｍｉＲ－１２２、ｍｉＲ－２０５、 ｍｉＲ－１８９９、ｍｉＲ－７１４、ｍｉＲ－２９１ｂ的血清水平与ＳＡ特异性相关
      • 3 ｍｉＲ－１９３ｂ－３ｐ、ｍｉＲ－１３３ａ－１－３ｐ和ｍｉＲ－１３３ａ－２－３ｐ是ＳＡ感染最常见的ｍｉＲＮＡ靶标，也有可能成为ＧＰＢ感染的特异性标志物
      • 4 在ＳＡ感染牛乳腺上皮细胞模型中检测出ｍｉＲ－２３３９、ｍｉＲ－４９９、ｍｉＲ－２３ａ、ｍｉＲ－９９ｂ这４种ｍｉＲＮＡ与ＳＡ感染特异性相关
      • 5 不同ＧＰＢ感染致脓毒症也可能存在共同的生物标志物，如ｍｉＲ－１３３ａ、ｍｉＲ－６６８、ｍｉＲ－１９０２、ｍｉＲ－１９０４等
    • miRNA与病毒感染的诊断
      • 首先 对病毒感染的脓毒症的了解：病毒致脓毒症的高发人群主要是免疫力低下人群。有研究报道显示，４２．７％的脓毒症患者存在两种及两种以上的病毒感染，包括流感病毒、腺病毒、肠道病毒、水痘－带状疱疹病毒（ＶＺＶ）等
      • 1 通过对比脓毒症患者和健康者的白细胞ｍｉＲＮＡ表达谱发现，ｍｉＲ－Ｋ－
      • １０ｂ和ｍｉＲ－Ｋ１２－１２的表达水平特异性显著上调，能够通过靶向ＴＬＲ８促进白细胞介素（ＩＬ）－６和ＩＬ－１０分泌，参与脓毒症的发展。
      • 2 在手足口病患者血清中发现６种ｍｉＲＮＡ，包括ｍｉＲ－１４８ａ、ｍｉＲ－１４３、ｍｉＲ－３２４－３ｐ、ｍｉＲ－６２８－３ｐ、ｍｉＲ－１４０－５ｐ、ｍｉＲ－３６２－３ｐ
      • 3 在ＶＺＶ感染患者的循环ｍｉＲＮＡ分析中发现了６种ｍｉＲＮＡ，包括ｍｉＲ－１９０ｂ、ｍｉＲ－５７１、ｍｉＲ－１２７６、ｍｉＲ－１３０３、ｍｉＲ－９４３、ｍｉＲ－６６１，其表达水平明显上调，可能成为ＶＺＶ感染的生物标志物
      • 4 ，ｍｉＲ－３４／４４９家族包括ｍｉＲ－３４ａ、ｍｉＲ－３４ｂ、ｍｉＲ－３４ｃ、ｍｉＲ－４４９ａ、ｍｉＲ－４４９ｂ和ｍｉＲ－４４９ｃ，能够参与免疫反应和病毒感染的调节，有可能成为病毒感染诊断和治疗的新靶点
    • miRNA与真菌感染的诊断
      • 首先 对真菌感染导致脓毒症的了解：脓毒症的真菌病原体以念珠菌为主
      • 1 在念珠菌感染的呼吸道上皮细胞ｍｉＲＮＡ表达谱分析中发现，ｍｉＲ－１６－１明显上调，而ｍｉＲ－１７－３ｐ明显下调
      • 2 在白色念珠菌感染的巨噬细胞模型中发现，ｍｉＲ－１４０－５ｐ表达上调，而ｍｉＲ－２２３－３ｐ表达下调
      • 3 研究发现，ｍｉＲ－ｌｅｔ－７ｆ－５ｐ、ｍｉＲ－ｌｅｔ－７ａ－５ｐ、ｍｉＲ－５ｐ－２６ｂ、ｍｉＲ－ｌｅｔ－７ｅ－５ｐ、 ｍｉＲ－３６９－３ｐ、ｍｉＲ－４６６ｋ在小鼠肺部感染巴西芽生菌后表达水平明显增加，可能参与了巴西芽生菌感染期间的免疫反应。
  • 小结
    • 缺陷
      • 目前研究结果之间存在重大差异，可能是因为研究多在重症监护病房或动物实验中进行，研究设计和实验标本等存在差异，患病时长的差异也会在数据中产生干扰
    • 意义
      • 1 多种ｍｉＲＮＡ的差异性表达与感染的病原微生物特异性相关，可能作为脓毒症致病微生物诊断的潜在生物标志物，对ＧＮＢ、ＧＰＢ、病毒、真菌等的特异性检测具有重要意义
      • 2 随着大量研究和调控机制的明确，ｍｉＲＮＡ可能会成为新型的脓毒症诊断标志物及快速、准确检测致病微生物，快速启动定向治疗，检测抗感染疗效，改善患者预后，降低病死率，优化脓毒症的诊疗策略