医学遗传学

医学遗传学 medical genetics亦称人类遗传学,是医学与遗传学相结合的一门边缘学科,是遗传学知识在医学领域中的应用。而医学遗传学的理论和实践又丰富和发展了遗传学。

医学遗传学

绪论

定义

应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科

任务

遗传病的发病机制、遗传规律、流行病学、诊断、治疗、预后和预防等问题，并提供遗传病诊断、治疗与预防的方法和措施

根据遗传和环境作用分类

遗传决定发病，无环境因素作用

血友病、先天愚型、并指、Down综合征、假肥大性肌营养不良

基本由遗传因素决定，但需要有环境中的一定诱因

蚕豆病、苯丙酮尿症

遗传因素和环境因素对发病都有作用（一般属于多基因病）

高血压、精神分裂症、

基本由环境因素发病而遗传因素无关

流感、呆小症

遗传病定义

因遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）而引起的疾病

遗传病特征

垂直传递

基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因

只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传， 体细胞遗传物质的改变，并不能向后代遗传

家族性聚集现象

遗传病类型

单基因病

常染色体显性遗传病

软骨发育不全、舞蹈症

常染色体隐性遗传病

白化病、苯丙酮尿症

X连锁隐性遗传病

红绿色盲、蚕豆病

X连锁显性遗传病

抗维生素D性佝偻病

Y连锁遗传病

线粒体遗传病

多基因病

高血压、精神分裂

染色体病

Down综合征、猫叫综合征、先天愚型

体细胞遗传病

肺癌

基因

核酸由单核苷酸组成，核苷酸包含戊糖、碱基、磷酸

人类基因组：3×10*9bp基因数目：2~2.5万

DNA的一级结构

核酸中核苷酸的排列顺序， 也称为碱基的排列顺序额

有方向性，一般从5'到3'，反向平行

DNA的二级结构

由两条反向平行的多核苷酸链围绕同一中心轴互相缠绕构成的右手螺旋 碱基位于螺旋内测，磷酸和脱氧核糖位于螺旋外侧，碱基平面与螺旋轴垂直

螺旋直径：2nm 螺距：3.4nm（含10bp) 碱基对间：0.34nm

DNA的存在形式

编码蛋白质的结构基因只占总基因的1.5% 非编码序列包括间隔序列、内含子序列、高度重复学列、中度重复序列

高度重复序列

重复10*6以上，重复序列较短（2~200bp)，成簇分布于着丝粒区及染色体的端部 对维持染色体结构的稳定、细胞分裂过程中染色体的配对以及基因功能的执行有重要调节作用

不能转录，不编码任何蛋白质

卫星DNA

是一类高度重复的DNA序列，一般重复长度为2~200bp，重复次数可达10*8次 位置：着丝粒、端粒、Y染色体异染色质区、随体

α卫星DNA

成簇地分布于染色体着丝粒附近的异染色质区； 含有相同的重复单位，约170-250bp

短串联重复序列STR

2~6Bp，可作为遗传标记进行连锁分析，应用于基因定位、基因诊断、个体识别

亲子鉴定：信息采集—DNA提取—PCR扩增—检测及分析（电泳）

反向重复序列

是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列而成 可形成链内碱基配对

两种形式

有间隔：发卡式结构，十字型结构

无间隔：回文结构

中度重复序列

散在的或成簇的形式存在于基因组内，在基因组的总DNA中约占30% 长度(300-7000)和拷贝数(10-10*5)差别很大

大多数无编码功能，主要是一些分散重复DNA序列； 有些可作为蛋白或酶的识别部分； 有些中度重复序列DNA具有编码功能，如编码rRNA和tRNA以及组蛋白的基因。

短分散元件

300~500bp，重复十万以上

Alu家族：可被限制性内切酶AluI识别并切割 特异性识别位点：AGCT，分为170bp，130bp两个片段

长分散元件

5~7kp，重复次数10*2~10*4

KpnI家族，可被限制性内切酶KpnI识别并切割 1.2kp，1.5kp，1.8kp，1.9kp四个片段

单一序列

在基因组中只出现一次或少数几次，约占基因组60%~70%

基因：编码RNA或一条多肽链所必需的全部核酸序列(通常指DNA序列)，包括编码序列、两翼的侧翼序列和插入序列

断裂基因

大多数真核生物的基因由编码序列和非编码序列两部分组成，非编码序列将编码序列隔开，形成镶嵌排列的断裂形式

外显子：转录后最终留在成熟mRNA分子中的序列 内含子：位于两个相邻外显子之间的非编码序列

GT-AG法则：在每个外显子和内含子的接头区存在高度保守的一致序列，即在每个内含子的5’端开始的两个碱基为GT，3’端末尾是AG 是RNA剪接的识别信号

侧翼序列

在每个断裂基因的第一个外显子的上游和最后一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列

启动子

通常位于基因转录起始点上游100bp的范围内，是RNA聚合酶的结合部位，可启动转录过程

TATA框：起始点上游约-19~-27bp 处，高度保守 可通过于转录因子TFII结合，准确识别转录起点

CAAT框：起始点上游约-70~-80bp处，9个碱基组成可与转录因子CTF结合，促进转录

GC框：位于CAAT框的两侧，可与转录因子SP1结合，增强转录效率

增强子

增强启动子转录

远距离效应

无明显方向性

有组织特异性

终止子

由一段回文序列以及特定的序列（PolyA）组成

大多数真核生物基因末端有一段AATAAA共同序列，在下游还有一段富含GT序列，这些序列称为转录终止的修饰点

沉默子

能抑制该基因转录表达的DNA序列，是一种负性调控元件

特征与增强子类似，在组织细胞特异性或发育阶段特异性的基因转录调控中起重要负性调控作用

CpG岛：许多基因，尤其是管家基因的启动子区，基因的末端通常存在一些富含双核苷酸“CG”的区域 CpG岛的DNA甲基化可以影响下游基因的转录