第五章：镇静催眠药和抗癫痫药

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镇静催眠药和抗癫痫药

• 概述
  • 对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫四者之间既有区别，又有内在联系。
  • 药物引起睡眠与正常睡眠不同，因此药物有副作用。
• 镇静、催眠、抗焦虑药
  • 按结构类型分
    • 巴比妥类
      • 概述
        • 产生耐受性，成瘾性，戒断症状，二类精神药品
      • 结构
        • 巴比妥是嘧啶三酮结构，由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲的衍生物
        • 互变异构
          • 形成烯醇式显酸性，又称巴比妥酸
      • 按作用时间分
        • 
        • 长效：4-12h
        • 中效：2-8h
        • 短效：1-4h
        • 超短效：1h左右
      • 作用机理
        • 作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能而使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠和麻醉作用
        • 有解偶联氧化磷酸化作用和抑制电子传递系统，减低脑中的氧化代谢过程及脑的功能活动性
        • 与GABA（γ-氨基丁酸）系统有关
      • 构效关系和体内代谢
        • 属于结构非特异性药物，其作用强度、快慢、长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸离解常数、脂水分配系数和 代谢失活过程有关。
        • 酸离解常数对药效的影响
          • 5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥类，酸性减弱，在生理PH下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅口服吸收，也易进入脑中而发挥作用
        • 脂水分配系数对药效的影响
          • 5位C上的修饰
            • C5上的两个取代基碳原子总数必须在6～8之间，保持一定脂水分配系数才有良好的镇静催眠作用。碳数超过8，脂溶性过大，可导致惊厥作用
          • N上的修饰
            • 在5，5-二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，增加脂溶性，起效快，作用时间短，超短时巴比妥类。如在两个N原子上都引入甲基，则产生惊厥作用
          • O上的修饰
            • 2位碳原子上的O以S代替，脂溶性增加，起效快，作用时间短，临床上用作静脉麻醉药
        • 代谢过程对作用时间影响
          • 5位取代基的氧化
          • 水解开环
          • 2位脱硫
          • N上脱烷基
          • 概要
            • 5位取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长, 为长效巴比妥
            • 5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化快，作用时间短
            • 含硫巴比妥类容易发生脱硫反应
      • 理化通性
        • 弱酸性
          • 5，5-二取代巴比妥显弱酸性，溶于NaOH和碳酸钠中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠
        • 水解性
          • 易发生水解开环反应，水解速度与PH及温度有关。PH升高，水解加快
      • 代表药物
        • 苯巴比妥（Phenobarbital）
          • 化学名
            • 5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)- 嘧啶三酮。(5-Ethyl-5-phenyl-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrione)
          • 结构
            • 互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性，在碱溶液中可得到苯巴比妥钠
          • 作用
            • 长效镇静催眠药和抗惊厥药
          • 理化性质
            • 难溶于水，能溶于乙醚、乙醇
            • 苯巴比妥钠易溶于水。水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的二氧化碳可析出苯巴比妥。
            • 苯巴比妥钠溶液易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。温度和pH升高，水解加速。为避免水解失效，苯巴比妥钠制成粉针剂供药用
              • 
        • 异戊巴比妥
          • 
        • 硫喷妥钠
          • 
    • 苯二氮䓬类
      • 二类精神药品
      • 发现历程
        • 1960年，氯氮卓首先用于临床
        • 进一步研究发现氯氮卓的脒基及N上的氧非活性必须，得到地西泮
        • 通过对该类药物构效关系的研究，又合成许多类似药物
        • 研究这类药物的体内代谢发现，它们在体内经脱甲基、氧化等生成的代谢物催眠作用强，副作用小
        • 在苯并二氮卓环的1,2位上并合三唑环，增加药物对代谢稳定性，并提高与受体亲合力，活性增强
        • 在苯并二氮卓环的4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性
        • 苯并二氮卓环的苯环由噻唑环置换，仍保留苯并二氮卓类的安定作用
      • 构效关系
        • 苯二氮草类镇静、催眠药一般含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核
        • A环为苯环，于7位引入吸电子基能增强生理活性，其次序为NO2>CF3>Br>Cl ，当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等替代，仍有较好的生理活性
        • 具有七元亚胺—内酰胺结构的B环是产生药理作用的基本结构
          • 在1位H上引入甲基可增强活性，若此甲基被代谢脱去，仍保留活性
          • 2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降
          • 3位的一个氢原子可被羟基取代；虽然活性稍有下降，但毒性很低，该羟基的氨甲酰化、烷基化都保留活性。
          • 4，5位双键饱和可导致活性降低。
          • 5-苯基上的2’位引入吸电子基团(Cl>F>Br>NO2＞CF3>H)及在1，2位或4，5位并入杂环可增强活性。
        • 大多数用于临床的苯二氮桌类药物无手性中心，然而核磁共振研究证实，七元亚胺-内酰胺环有两种可能的船式构象a和b，在室温下，这两种构象很容易相互转换。当3位引入取代基后，产生了手性中心， S-对映体a比及R-对映体b稳定，同时也具较强的活性
        • 5位引入的苯环（C环）的专属性很高，如以其它基团代替，活性降低
      • 作用机理
        • 
        • 药物与中枢苯并二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。苯并二氮卓受体在中枢分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA 受体的分布基本一致。苯并二氮卓类能增强GABA神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA 与GABAA受体相结合的作用
        • GABA受体是氯离子通道的门控受体，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超级化，产生抑制效应。苯并二氮卓通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流
        • 目前，已从中枢神经系统找到多种内源性调节剂作用于苯并二氮卓受体。1980年报道β-咔啉-3-羧酸乙酯对苯并二氮卓受体有高亲合力，后合成多种β-咔啉-3-羧酸衍生物对受体具有亲和力。作用可能是激动剂、竞争性拮抗剂或反向拮抗剂
      • 体内代谢
        • 代谢主要在肝脏进行，途径有去甲基、C3上羟基化、氮氧化物还原、1,2位开环等
      • 代表药物
        • 地西泮（Diazepam）（安定）
          • 化学名
            • 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。(7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one)
          • 作用
            • 与中枢苯二氮卓受体结合，产生镇静、催眠及抗惊厥作用。用于各种神经官能症及失眠
          • 代谢
            • N-1去甲基，C-3羟基化。(奥沙西泮)
          • 理化性质
            • 不溶于水，溶于乙醇
            • 具有酰胺及烯胺结构，遇酸或碱，受热易发生1,2位和4,5位水解。4,5位水解可逆
            • 口服本品后，在胃酸作用下，4,5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因此4,5位间开环，不影响药物的生物利用度
        • 奥沙西泮（Oxazepam）（舒宁、去甲羟基安定）
          • 1-去甲基，3-羟基安定
          • 结构
            • 地西泮的活性代谢产物
            • C-3位为手性中心，右旋体的作用比左旋体强。目前使用其外消旋体
          • 作用
            • 作用与地西泮相似，但较弱。用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。衰期短，清除快
          • 理化性质
            • 不溶于水，微溶于乙醇、氯仿
            • 在酸性溶液中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺。重氮化偶合反应鉴别（与1-位甲基取代的苯二氮卓药物区别）
        • 艾司唑仑 (Estazolam)（舒乐安定）
          • 化学名
            • 8-氯-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓(8- Chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepine)
          • 理化性质
            • 1,2位不易水解，稳定性增加。
            • 酸性室温5,6位发生可逆性水解
          • 作用
            • 三唑环的引入增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，使生物活性增加。适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧以及癫痫大、小发作和术前镇静等
        • 阿普唑仑(Alprazolam)又名佳静安定
          • 结构
            • 比艾司唑仑多一个甲基
          • 理化性质
            • 不溶于水或乙醚，易溶于氯仿
          • 代谢
            • 4-羟基化产物（有活性）和二苯甲酮（无活性）
          • 作用
            • 比地西泮强10倍，用于各种焦虑症
    • 其他类
      • 醛类
      • 氨基甲酸酯类
      • 喹唑酮类
      • 吡咯酮类
        • 第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物
        • “第三代催眠药”
        • 长期用药突然停药时会产生戒断症状，由左旋体产生
        • 手性： S-(+)艾司佐匹克隆
      • 咪唑并吡啶类
        • 唑吡坦(Zolpidem)
          • 结构
            • 咪唑并吡啶类镇静催眠药
          • 作用
            • 可以选择性地与苯二氮卓受体亚型选择性强（ ω1 ），具有较强的镇静、催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。 无耐受性和身体依赖性
      • 吡唑并嘧啶类
        • 扎来普隆
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      • 褪黑素（Melatonin）
• 抗癫痫药(Antiserizure)
  • 概述
    • 癫痫为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点
    • 抗癫痫药的作用机理
      • 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。
      • 提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。
      • 对GABA系统的调节和对异常钙信号的调节
    • 理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求
  • 发展历程
    • 发现具有下列结构化合物多有抗癫痫作用
  • 按结构类型分
    • 酰脲类
      • 巴比妥类
      • 哌啶二酮类
        • 扑米酮（Primidone）
          • 
      • 乙内酰脲类
        • 代表药物
          • 苯妥英钠（Phenytonin）（大伦丁钠）
            • 化学名
              • 5,5- 二苯基-2,4- 咪唑烷二酮钠盐。(5,5-Diphenyl-2,4-imidazollidinedione sodium salt)
            • 作用
              • 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药物，对小发作无效。抗癫痫与稳定细胞膜的作用有关
              • 稳定细胞膜的作用可能与抑制细胞膜中某些特异性蛋白质的磷酸化有关；也与对阳离子通透性的影响有关
            • 理化性质
              • 易溶于水、乙醇，不溶于乙醚或氯仿
              • 钠盐有吸湿性。水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳，出现混浊，故应密闭保存
              • 水溶液加硝酸银，生成白色沉淀，但不溶于氨试液
              • 分子中具有环状酰脲结构，碱加热水解开环
                • 
            • 代谢
              • 羟基化、水解开环。“饱和代谢动力学”，在短期内反复使用或用量过大时，产生毒性
      • 噁唑酮类
      • 丁二酰亚胺类
    • 苯二氮䓬类
      • 具有镇静、催眠、抗焦虑的1,4-苯并二氮卓类药物均有抗惊厥作用，如地西泮、氯硝西泮、硝西泮等临床上用作抗癫痫
    • 二苯并氮杂卓类
      • 代表药物
        • 卡马西平（Carbamazepine）
          • 化学名
            • 5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺（ 5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide）
          • 作用
            • 广谱抗惊厥药，对癫痫大发作最有效
          • 理化性质
            • 不溶于水，易溶于二氯甲烷
            • 共轭体系
            • 在干燥和室温下较稳定，片剂在潮湿环境中保存可吸湿生成二水合物药效下降
            • 长时间光照，部分分解为二聚体和环氧化物，固体表面由白变橙黄色，故需避光保存
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          • 代谢
            • 代谢： 10,11-环氧化及10,11-二羟基化。
          • 类似物
            • 耐受性提高
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    • 脂肪羧酸类
      • 代表药物
        • 丙戊酸钠（Sodium Valproate）
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    • GABA类似物
      • 代表药物
        • 卤加比（Progabide）
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• 生物电子等排原理（Bioisosterism）
  • 基本概念
    • 凡具有相似的物理和化学性质（如体积、电负性、脂水分布系数、立体化学等方面），又能产生相似生物活性的基团或分子成为电子等排体
  • 分类及特点
    • 经典的生物电子等排体
      • 取代基团的形状大小和外层电子构型大致相等,在组成基团的原子数\价键\不饱和程度以及芳香性等方面极其相似
      • 一价
        • F, Cl, Br,I, CH3, NH2, OH, SH等
          • 
      • 二价
        • • 
      • 三价
        • • 
      • 四价
        • • 
      • 环内等价
        • • 
    • 非经典的生物电子等排体
      • 取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了pKa值、静电势能、分子轨道等性质，因此这类电子等排体仍具有生物活性
      • 可交换基团
        • • 
      • 环与非环的替代
  • 可达到四个目的
    • 用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性
    • 用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用
      • 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成
    • 用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低
      • 钙敏化药伊索马唑
    • 用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质
      • 血药浓度增加，作用时间延长
• 发现先导化合物的主要途径
  • 从天然生物活性物质中筛选和发现先导化合物
  • 以生物化学或药理学为基础发现先导化合物
  • 从药物的代谢产物中发现先导化合物
  • 从药物的临床副作用的观察中发现先导化合物
  • 由药物合成的中间体作为先导物
  • 随机筛选和偶然发现的先导化合物
  • 通过组合化学的方法得到先导化合物