解热镇痛药及非甾体抗炎药

对药物化学中解热镇痛药及非甾体抗炎药相关知识点进行了总结、解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX），从而阻断由花生四烯酸到前列腺素（PG）,血栓素（TX）和白三烯（LT）的生物合成。

解热镇痛药及非甾体抗炎药

• 机理
  • 解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX），从而阻断由花生四烯酸到前列腺素（PG）,血栓素（TX）和白三烯（LT）的生物合成
    • COX-1（组成酶):主胃、肠、肾,调节，细胞正常生理功能，保护消化道粘膜。
    • COX-2（诱导酶):炎症部位,与炎症有关
    • 药物副作用大多与非选择性的抑制COX-1有关
  • 甾体抗炎药：主要通过抑制磷脂酶从而抑制花生四烯酸的释放
  • COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。
  • 开发具有双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药物研究的另一个重要方向
• 解热镇痛药
  • 苯胺类（无抗炎作用）
    • 对乙酰氨基酚
      • 此类临床使用的唯一品种
      • 具弱酸性，潮湿条件下易水解，并进一步发生氧化降解,生成醌亚胺类化合物,最后成黑色。
      • 毒性
        • 主要原因：正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但在大量或过量服用后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团(如SH)结合引起肝坏死。因此过量服用导致肝坏死、低血糖和昏迷。
        • 解毒剂:各种含巯基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒。
  • 水杨酸类
    • 对胃粘膜有刺激作用，认为是有酸性游离羧基引起，因此制成水杨酸或阿司匹林盐，酯或酰胺的衍生物克服
    • 药物
      • 阿司匹林（乙酰水杨酸）
        • 理化性质
          • 具弱酸性
          • 水解:水杨酸和乙酸。
          • 水解产物水杨酸可进一步氧化为醌式，进而缩合，逐渐变为淡黄色、红棕色、深棕色、蓝色至黑色。碱、光线、温度、微量金属离子均可加速氧化反应
        • 大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血,胃穿孔。
        • 是风湿和活动性风湿性关节炎的首选药物
        • 老药新用：本品还能抑制血小板中血栓素（TXA2)的合成,具有较强的抗血小板凝聚作用，因此还可以用于心血管系统疾病的预防和治疗。
      • 贝诺酯
        • 又名扑炎痛，苯来乐，是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合得到。这种前药又被称为协同前药
    • 构效关系
      • 水杨酸的阴离子是有效活性部位，降低羧基酸性可以保留镇痛作用失去抗炎活性
      • 对羧基和酚羟基的取代会影响药物的活性和毒性
      • 酚羟基移至间位或对位活性将完全消失
      • 芳环上用卤原子取代可以增加活性但也同时增加毒性
      • 芳环5位可以增加其抗炎活性
  • 吡唑酮类
    • 氨基比林
    • 安乃近
      • 作用强起效快，副作用大。引起粒细胞减少，对造血系统毒性较大，目前在美国等国家已完全禁用，在我国的应用也受到了限制。
• 非甾体抗炎药
  • 选择性非甾体抗炎药
    • 3，5-吡唑烷二酮
      • 保泰松
    • 芳基烷酸类
      • 芳基乙酸类
        • 吲哚美辛（消炎痛）
          • 室温下空气中稳定，但对光敏感
          • 镇痛消炎作用强，副作用多，胃肠道刺激性,肝功能和造血系统影响，还有中枢神经症状
        • 双氯芬酸钠（三种作用机制）：强效的芳基乙酸类抗炎药并且不良反应少,是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一
      • 芳基丙酸类
        • 布洛芬 s>r
    • 邻氨基苯甲酸（芬那酸或灭酸）
      • 甲芬那酸
    • 1，2苯并噻嗪类（昔康 oxicam）
      • 吡罗昔康
  • 非选择性非甾体抗炎药 （昔布 coxib）
    • 罗非昔布
    • 依托昔布