婴儿胆汁淤积性肝病

儿童的胆汁淤积性的肝病,应该是很少见的,当然最常见的就是新生儿的胆汁淤积。新生儿胆汁淤积,一旦确诊,要高度警惕胆道闭锁,因为新生儿最常见的胆汁淤积性疾病

婴儿肝炎综合征 （Infantile Hepatitis Syndrome）

• 定义
  • 婴儿期（1岁以内者）起病、具有肝细胞和/或胆管病变性黄疸、病理性肝脏体征和肝功能损伤的临床症候群
  • 病理性肝脏体征：质地变硬和/或伴有肝大＞2cm
• 病因及发病机制
  • 感染
    • 病毒感染
      • TORCH病毒感染：弓形虫、其他病原微生物、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒
      • 嗜肝病毒：乙肝、丙肝多见
      • 其他病毒：EB病毒、肠道病毒（柯萨奇B组、埃可病毒和腺病毒等）、细小病毒B19、HIV等
    • 细菌感染
      • 全身其他脏器严重感染累及肝脏
      • 金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、厌氧菌、沙门菌、链球菌、肺炎球菌，以及一些条件致病菌
      • 近年来出现结核杆菌所致的肝炎
  • 先天性胆管畸形
    • 先天性胆道闭锁
      • 分类：肝内、肝外胆道闭锁
      • 病因：围产期感染（80%）、先天发育异常（20%）
      • 临床表现
        • 出生后2-3周出现黄疸，进行性加深
        • 大便颜色变浅，甚至为白陶土色，尿黄
        • 胆汁性肝硬化（3月内）
        • 肝功能异常
          • AST ALT ↑
          • 总胆红素↑、以直接胆红素↑为主，γ-GT、AKP↑
    • 先天性胆管扩张
      • 分类：肝内、肝外胆管扩张，为胆管的囊性扩张
      • 临床表现
        • 发病年龄多为1-3岁，少数生后几月内发病
        • 三联征：黄疸、腹痛、腹部肿块
    • 其他
      • Allagile综合征
      • Caroil病
      • 原发性胆汁性肝硬化
      • 新生儿胆汁性胆管炎
      • 胆汁粘稠症
  • 先天性遗传代谢异常
    • 碳水化合物代谢障碍
      • 半乳糖血症（半乳糖-1-1磷酸尿苷酰转移酶 缺陷）
        • 临床表现
          • 开奶后数天出现呕吐、拒食、低血糖发作、白内障、黄疸、 肝脾肿大、肝硬化、智力低下等
        • 生化：血糖↓ 血半乳糖↑ 还原糖实验阳性
        • 确诊：酶测定、基因检测
      • 果糖不耐症（果糖二磷酸醛缩酶 缺陷）
        • 临床表现
          • 进食果糖、蔗糖后出现体重↓、食欲↓、黄疸、肝大、肝功能异常，进一步出现肝功能衰竭
          • 生化：血糖↓ 尿果糖（+） 果糖耐量实验异常
    • 氨基酸及蛋白质代谢障碍
      • 遗传性酪氨酸血症、高蛋氨酸血症→持续性肝脏损伤
    • 脂类代谢障碍
      • 戈谢病、尼曼-皮克病、Wolman症
    • 胆汁酸代谢障碍
      • 胆汁酸合成障碍
      • 胆汁相关成分转运障碍：进行性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积
    • 其他遗传性疾病
      • α1-抗胰蛋白酶缺乏症
        • 婴儿期胆汁淤积症、进行性肝功能损害、青年期后出现肺气肿为三大主症
  • 其他
    • 免疫异常、血液系统疾病、肠外营养相关性肝内胆汁淤积、中毒、胆汁粘稠/粘液栓、 肝内占位性病变、累及肝脏的全身恶性疾病如朗格汉斯组织细胞增生症、噬血细胞综合征，以及唐氏综合征等染色体异常疾病
• 临床表现
  • 共同表现
    • 婴儿期起病（不同病因年龄有差异）
      • TORCH：生后2周内
      • 围产期感染：败血症、甲肝/乙肝起病稍晚
      • 半乳糖血症、酪氨酸血症：开奶后数天
      • 先天性胆道闭锁：生后2-3周
    • 黄疸：首发症状
      • 皮肤巩膜黄染，持续不退/逐渐加重/退而复现
      • 尿色黄色或深黄色
      • 大便由黄转淡黄甚至灰白色
    • 肝肿大和/或脾肿大
      • 常见于先天性TORCH感染、糖原累积症、继发于肝硬化等
    • 肝功能异常
  • 伴随症状
    • 先天性畸形（先心、腭裂、胆道畸形等）
      • 先天性TORCH感染
    • 神经系统损害（智力低下、肌张力降低、惊厥等）
      • 先天性TORCH感染、半乳糖血症
    • 眼部病变
      • 白内障：半乳糖血症、先天性风疹综合征
      • 视网膜病：先天性CMV、风疹和弓形虫
      • 视神经损伤、视网膜脉络膜炎：先天性CMV、先天性风疹综合征、半乳糖血症等
    • 生后有皮肤、口腔、呼吸道或消化道感染表现
      • 败血症、CMV感染
    • 营养障碍（脂肪无法吸收）
      • 脂溶性维生素（VitA\D\E\K）缺乏
      • 营养不良
  • 巨细胞病毒（CMV）感染
    • 人群中普遍存在，CMV感染多发生于儿童期，主要在1岁以内（60-70%）
    • CMV病原学：DNA病毒，属于疱疹病毒科，存在潜伏-活化特性
    • 传染源：CMV感染者可长期/间隙排毒，病毒广泛存在于各种体液中（唾液等，难寻传染源）
    • 传播途径
      • 母婴传播
        • 先天性感染：生后2周内证实存在CMV活动性感染
        • 围产期感染：生后3-12周内证实存在CMV活动性感染
        • 生后感染：生后12周以后证实存在CMV活动性感染
      • 水平传播
      • 医源性传播
    • 临床表现
      • 先天性感染（绝大多数隐性感染、少数显性感染）
        • 妊娠早期
          • 死胎、死产、流产
        • 妊娠中、后期
          • 各种先天畸形
          • 生后不久出现多系统受累表现
            • 肝炎样表现：黄疸、肝脾肿大、肝功能异常
            • 血小板减少：皮肤瘀斑
            • 间质性肺炎
            • CNS损害表现：惊厥、瘫痪、小头畸形、大脑钙化
            • 眼部症状：视网膜脉络膜炎、视神经萎缩
          • 多后遗症
            • 神经性耳聋、小头畸形、智力低下
            • 运动障碍、视神经萎缩等
      • 围产期感染（临床表现较轻）
        • 肝炎样表现
        • 间质性肺炎
        • 后遗症较少
      • 生后感染
        • 肝炎样表现
        • 间质性肺炎
        • 单核细胞增多症综合征
        • 输血后综合征（输血后1-2周出现上述表现）
• 实验室及辅助检查
  • 血常规
  • 肝功能检查
    • ALT AST：反应肝细胞受损状况
    • GGT ALP 血清胆汁酸TBA：反应淤胆及胆汁反流情况
      • 在胆汁淤积和肝实质性疾病时，血清胆汁酸测定较胆红素，转氨酶更敏感、更特异
    • TB DB：反应胆红素代谢
    • 血总蛋白 白蛋白 前白蛋白 胆碱酯酶
      • 反应蛋白功能
      • 胆汁淤积生活指标：DB/TB＞20%、GGT＞3倍ULN、ALP＞1.53倍ULN、或/和TBA升高
  • 凝血功能：凝血因子合成障碍，肝功能衰竭
  • 维生素A/D检测
  • 病原学检测
    • 病毒学检查
      • CMV：CMV活动性感染指标
        • 血清CMV-IgM阳性
        • 血清CMV-IgG由阴转阳或4倍以上升高
        • 各种体液CMV-DNA阳性
        • 各种体液或组织分离出病毒或检测出抗原
        • 尿中或组织中找到巨细胞包涵体
        • 病毒培养分离
      • 肝炎病毒
        • HBV：血清学标志，HBV-DNA
        • HCV：抗HCV抗体，HCV-RNA
        • HAV：抗HAV-IgM
      • 其他病毒
        • 抗EBV-IgM、抗风疹-IgM、抗HSV-IgM
        • 血清EBV-DNA、HSV-DNA
    • 细菌检查
      • 血培养、尿培养
    • 其他病原学检查
      • 抗弓形虫抗体、苍白密螺旋体抗原/抗体检查
  • 影像学检查
    • X光：胸、长骨等
    • 肝脾B超（除外胆道闭锁）、肝脏弹力成像（是否存在纤维化）
    • 腹部CT、核磁共振
  • 代谢病筛查
    • 初筛试验：空腹血糖、血气分析、血氨、血脂等
    • 血氨基酸质谱分析、尿有机酸气相色谱分析
    • 特异性酶学
    • 血清铜蓝蛋白
    • 血清蛋白电泳
  • 肝脏组织学检查
  • 基因检查
• 诊断
  • 婴儿肝炎综合征
  • 明确病因
    • 病史
    • 临床表现
    • 实验室检查
  • 考虑顺序： ①胆道闭锁 ②细菌性感染 ③CMV ④遗传代谢性疾病
• 治疗
  • 一般及对症治疗
    • 护肝、退黄：熊去氧胆酸、阿拓莫兰等
    • 合理喂养、营养支持：高中链脂肪酸饮食（中链脂肪酸不需要胆汁酸辅助）
    • 补充VitA/D/E/K
    • 中医中药
  • 病因治疗（根本）
    • 积极控制细菌感染
    • 抗先天性感染： CMV--更昔洛韦、弓形虫--磺胺、梅毒--青霉素
    • 遗传及代谢疾病：少数可通过特殊饮食
    • 少数可酶替代治疗：戈谢病、尼曼-匹克病
    • 先天性胆道畸形：及早手术
  • 肝移植
    • 婴儿肝炎综合征中，约15%患儿出现肝硬化，最后发展为肝硬化、肝功能衰竭
    • 内科治疗效果不好，根据肝功能程度，选择肝移植手术
  • 展望：基因治疗