药理学—药物效应动力学

药理学—药物效应动力学，本章内容主要阐释了药物作用、药物效应、治疗作用以及药物效应动力学，囊括了质反应和量反应。

药效学

• 药物作用
  • 指药物与机体细胞间的初始作用
• 药物效应
  • 指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变
• 药物作用（药理效应）的选择性
  • 定义 ：药物在适当的剂量下，只对某一种组织或器官发生作用，而对其他组织或器官几乎不发生作用或作用很弱
  • • 药理效应的选择性是相对的，与药物的性质、剂量、给药途径有关
    • 药物作用的选择性和药物作用的特异性不一定平行
      • 如：阿托品只阻断M受体→药物作用特异性高； M受体位于腺体、胃肠道、眼等器官——相应器官的效应→药理效应选择性低
    • 药物作用选择性的基础——药物在体内分布不均；组织细胞的结构差异；生物功能的差异。
• 治疗作用
  • 对因治疗，消除致病因素
  • 对症治疗，改善症状
• 不良反应
  • 凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。
  • 副反应：治疗剂量下发生的，药物本身固有的作用（∵药物选择性低），不可避免但可减轻
    • 治疗作用与副反应可相互转化
  • 毒性反应：剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害反应。急性毒性多损害呼吸、循环、神经系统，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。还有致癌、致畸胎、致突变，
  • 后遗效应：停药后血药浓度降至最小有效浓度以下时残存的药理效应，如 宿醉效应
  • 停药反应：（长时间服药）突然停药后原有疾病加剧，又称反跳反应
  • 继发反应：药物治疗效果引发的不良效果，如 广谱抗生素引起的二次感染
  • 变态反应：与药物剂量无关，不易预知的免疫反应
    • 反应性质与药物原有效应无关；药理性拮抗剂解救无效；反应的严重程度差异大，且与剂量无关。
  • 特异质反应：先天遗传异常所致的反应，非免疫反应。如 蚕豆病
    • 与药物固有的药理作用基本一致；药理性拮抗剂解救可能有效；反应的严重与剂量有关
• 药物剂量与效应关系
  • 效能 ：药物能产生的最大效应，是选择药物的依据
  • 效价强度 ：（衡量亲和力的大小），药物引起等效反应时所需的剂量，其值越小强度越大，使用药物剂量的依据
  • 最小有效剂量：阈浓度或阈剂量
  • 曲线中段斜率，较陡则提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效比较温和
  • 量反应
  • 半数有效量ED50：能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量
  • 半数致死量LD50：引起50%的实验动物死亡的药物剂量
  • LD50/ED50的比值称为治疗指数TI，其值越大，药物的安全性越大。
  • 治疗指数>3，其值越大相对安全
  • LD5——ED95之间的距离表示药物的安全性。
  • 质反应
  • 治疗指数评价药物的安全性并不完全可靠
• 药物的作用机制
  • 非特异性药物作用 ：主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用
    • 改变渗透压（甘露醇脱水，硫酸镁导泻） 改变PH（抗酸药治疗溃疡病） 络合作用（二巯基丁二酸钠与重金属结合解毒）
  • 特异性药物作用：结构特异性药物与机体生物大分子（如酶和受体）功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。
  • 受体
    • 存在于细胞膜上或细胞内能与特点物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）
    • 功能蛋白，细胞膜或细胞内；可识别微量化学物质；介导细胞信号传导
    • 特性
      • 灵敏性（低浓度可有明显药理效应
      • 特异性（相同受体+不同光学异构体的药物→产生不同药理效应
      • 饱和性
      • 可逆性
      • 多样性（同一受体分布部位不同，药理效应不同；易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中）
  • 受体学说
    • 占领学说
    • 速率学说
    • 二态模型和三态模型学说
  • 配体
    • 能与受体特异性结合的物质
    • 内源性：激素、神经递质、血管活性药物
    • 外源性：药物
• 作用于受体的药物分类
  • 激动药
    • 激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。
    • 完全激动药 ：有较强的亲和力和较强的内在活性（α=1）
    • 部分激动药 ：有较强的亲和力和较弱的内在活性（0<α<1）
    • 反向激动药 ：or负拮抗药，与激活态受体结合后可引起受体的构型向非激活状态转变，因而引起与原来的激动药相反的生理效应。
  • 拮抗药
    • 有较强亲和力而无内在活性（α=0)
    • 竞争性拮抗药 ，与激动药竞争同一受体，可逆性结合降低其亲和力，而不改变内在活性。增加激动药剂量后量效曲线平行右移，Emax不变。
    • 非竞争性拮抗药 ，（与其他受体结合），共价键结合，不可逆。拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax，使激动剂的量效曲线右移，Emax降低。
    • 拮抗参数（pA2）
      • 表示竞争性拮抗药的作用强度
      • 当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。
      • 意义：1.pA2值越大，拮抗作用越强；2.pA2判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且两者pA2相近，说明激动药是作用于同一受体。
• 受体类型
  • G蛋白耦联受体
    • M受体、肾上腺素受体、多巴胺受体
  • 受体操纵离子通道
    • GABA受体
  • 酶活性受体
    • 酪氨酸激酶受体，其配体为胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子
  • 细胞核内受体
    • 配体为皮质激素、性激素、甲状腺激素
• 跨膜信息传递与细胞内信使
• 细胞内信号传导
  • 第一信使
    • 多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质
    • 多数不能进入细胞
    • 改变细胞生物特性；对离子的通透性和酶活性改变；调节细胞功能
  • 第二信使
    • 是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。增强、分化、整合、传递。
    • 环磷腺苷、环磷鸟苷、肌醇磷脂、钙离子
  • 第三信使
    • 负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。
    • 传导蛋白、癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖、分化、肿瘤形成。
    • 改变细胞内有关酶活性；开启或关闭细胞膜离子通道；改变细胞膜核内基因转录
• 受体的调节
  • 受体脱敏
    • 长期用激动药后反应性下降
    • 特异性脱敏，仅对某类激动药脱敏【机制：受体磷酸化/受体内移，又称受体下调】
    • 非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后。对其它受体激动药也反应性下降。机制：受体有共同反馈调节机制，信号传导通路某环节被调节】
  • 受体增敏
    • 长期用拮抗药后反应性增强，又称受体上调。
  • 受体密度变化