药理学—药物代谢动力学

药理学—药物代谢动力学，本章讲解了药物的体内过程——吸收、分布、代谢、排泄以及相应的动力学模型。

药物代谢动力学

• 研究内容
  • 药物体内过程——吸收、分布、代谢、排泄【ADME四个基本过程】
  • 体内药物浓度随时间变化的动力学规律
• 药物的跨膜转运
  • 概念：药物在吸收、分布、排泄时均需要通过体内的各种生物膜，这一过程称为药物的跨膜转运
  • 意义：是药物在体内进行转运的前提
  • 转运方式
    • 被动转运
      • 指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运，包括简单扩散、滤过和易化扩散。
      • 简单扩散：非极性分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。（分子量越小，脂溶性越大，非离子型的可以通过）
      • 膜孔滤过：物质分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧
      • 被动转运的作用力来源于膜两侧的药物浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。
      • 特点：①不需要载体： ②不消耗能量； ③无饱和现象： ④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象； ⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。
    • 主动转运
      • 指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特俗部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。
      • 少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca2+、K+)依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能
      • 特点：①需要载体，载体对药物有特异性和选择性： ②需要消耗能量： ③受载体转运药物的最大能力限制，因而有饱和现象： ④同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象； ⑤当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止 eg:丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管分泌，可延长青霉素类药物的作用时间。
    • 其他转运方式
      • 易化扩散、胞吞、胞饮、膜孔滤过、离子对转运
  • 影响因素
    • 药物的溶解性，即药物具有的脂溶性和水溶性。脂溶性强的药物容易跨膜转运，而水溶性强的药物难以跨膜转运。
    • 解离性和离子障现象
      • 解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障现象。
      • 碱化酸化体液：通过用药轻微改变PH，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在PH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性1胃液中吸收较快，但如用药碱化尿液PH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。
        • 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄
• 药物的体内过程
  • 吸收
    • 药物的吸收是指 药物由给药部位进入血液循环的过程。多数药物吸收属于被动转运过程
    • 吸收快慢：气雾吸入>腹腔注射>舌下含服>直肠给药>肌内注射>皮下注射>口服给药>皮肤贴剂
    • 临床上 起效最快的是静脉注射，常用于急救，最简便、安全和常用的是口服给药
    • 口服给药
      • ①以被动转运方式吸收（脂溶性扩散）
      • ②胃黏膜面积小，小肠黏膜吸收面积大且血流丰富，吸收药量多，小肠是主要吸收部位
      • ③吸收慢，影响因素多
      • 吸收途径：肠黏膜→毛细血管→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环（肝）
      • 首过消除：指胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象。为避免首过消除，常采取舌下给药或者直肠给药。【硝酸甘油首过消除极高】
    • 舌下给药
      • ①吸收面积小，药物溶出难，吸收不规则
      • ②吸收快，无首关消除
      • 适用于用量小，脂溶性高的药如硝酸甘油
    • 直肠给药
      • ①吸收面积小，首关消除约50%，吸收慢且不规则
      • ②耐受刺激性好，适用于刺激性强的药物或者不能口服药物的病人
      • ③影响因素较少
      • 药物从直肠中、下段吸收，随毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，期间不经过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，可能出现首关消除，因此，直肠给药的剂量约50%可以绕过肝脏。
    • 注射给药
      • 肌内注射、皮下注射、静脉注射
      • 静脉注射可使药物迅速吸收而准确进入体循环，没有吸收过程。
      • 药物的吸收速率于注射部位的血流量和药物的剂型有关
      • 肌内注射的血流量多于皮下注射，故肌内注射比皮下注射吸收快
      • 水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植入片可在局部形成小型储库，吸收慢，作用持久
      • 休克患者因外周血流量少而缓慢，多次注射不仅不会立即产生效应，病情好转后还会因循环迅速加快，吸收过量而中毒。故抢救治疗时应静脉给药
    • 呼吸道给药
      • 肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层，且血流丰富，吸收及其迅速，适用于挥发性药物和气体药物。
      • 粒径在10μm作用微粒大多滞留在支气管黏膜而发挥局部抗菌、消炎、止喘、祛痰作用
      • 2-10μm可达细支气管
      • <2μm可进入肺泡
      • <0.5μm可随呼气被排出
      • 较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、通鼻塞等
      • 缺点：剂量难控制，且药物可能对肺泡上皮有刺激性
    • 经皮给药
      • 特点：脂溶性药物可以缓慢透过皮肤而吸收，达到局部或全身药效
      • 影响因素：完整的皮肤吸收能力较差，外用药物主要发挥局部作用，如果在制剂中加入促皮吸收剂如氮酮制成贴皮剂（硝苯地平贴剂），可使吸收能力加强。
  • 分布
    • 药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程
    • 药物在体内分布不均匀，存在选择性
    • 大多数药物以被动转运的方式分布，若以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官
    • 体内药物 以游离型和结合型两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡； 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性，结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性
    • 血浆蛋白结合率高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用【华法林和磺胺或阿司匹林】
    • 游离型药物：发挥药理作用；跨膜转运；代谢排泄
    • 结合型药物特点：①可逆性结合，处于动态平衡； ②不能跨膜转运、暂时失去药理活性，不被代谢和排泄； ③不易透出血管壁，使其不易分布，易使药物在体内储存，导致药物作用减弱，但作用时间延长； ④非特异性； ⑤饱和性； ⑥竞争性置换现象。【华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合】
    • 弱酸性药物主要与清蛋白结合，弱碱性药物主要与α1-酸性糖蛋白结合，脂溶性强的药物主要与脂蛋白结合
    • 血浆蛋白的结合率
    • 流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素，通常在血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快且转运量多。在循环速度快的脏器，如脑、肝、肾、肺等，药物在这些组织发布较快，随后还可以再分布。如静脉麻醉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织，随后由于其脂溶性高向血流量少的脂肪组织转移，从而实现再分布，所以其起效迅速，但维持时间短。
      • 组织器官血流量
    • 药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力→药物分布呈现一定的选择性。 eg：碘——甲状腺；钙——骨骼；汞——肝、肾；硫喷妥钠——脂肪组织； 四环素与钙形成络合物储存于骨骼及牙齿中，导致牙齿发黄或畸形
    • 药物浓集器官不一定是作用的靶器官
    • 组织细胞结合
    • 细胞内液pH=7.0，细胞外液pH=7.4，故弱碱性药物易进入细胞内液，弱酸性药物不易进入细胞内液。 口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运，同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。
      • 体液pH
    • 1.血脑屏障：高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。（治疗流行性脑膜炎和其他中枢性神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物。
    • 2.血眼屏障：指循环血液与眼球内组织液之间的屏障，包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病治疗方式为局部给药，
    • 3.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，对药物的转运并无屏障作用，其对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别。
    • 体内屏障
  • 代谢
    • 指药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化
    • 主要代谢部位：肝，此外胃肠道、肺、皮肤、肾等也可以产生有意义的药物代谢作用
    • 主要代谢步骤：Ⅰ相——氧化、还原或水解；Ⅱ相：结合（葡萄糖醛酸、甘氨酸硫酸、乙酰基），利于排出，防止蓄积中毒。
    • Ⅰ相反应结果：多数药物被灭活；少数药物活性增强；少数药物毒性增加 Ⅱ相反应结果：水溶性增强，易于排出
    • 需经活化产生药理效应的药物称为前药，如可的松须在肝脏转化为氢化可的松而生效。
    • 药物转化的最终目的是 促使药物排出体外【1.使药理活性改变；2.使脂溶性药物转化成极性大或解离型，水溶性增加，利于经肾排出。】
    • 药物代谢时相与意义
    • 药物代谢酶
      • 少数药物（如酯类）在体内的代谢可在体液环境下自发进行，多数药物需要药物代谢酶参与。
      • 特异性酶（专一性酶）：针对特定的化学结构基团； 非特异性酶：肝微粒体酶系统（肝药酶）
      • 微粒体酶（肝药酶）：是存在于肝细胞滑面内质网中的一个复杂酶系统（混合功能氧化酶系统），主酶是细胞色素P450（CYP450）.
        • 主要特点： ①属于非专一性酶系（选择性低），参与大多数药物及内源性物质的代谢： ②其活性有种属差异和个体差异（变异性大，易受各种因素影响）； ③其活性可受某些化合物的影响
      • 非微粒体酶（专一性酶）：补偿肝微粒体代谢酶系，如AchE（乙酰胆碱酯酶）、MAO（单胺氧化酶）、COMT（儿茶酚胺）
      • 药酶诱导剂
        • 能使药酶数量或活性增加的物质
        • 例如：苯巴比妥、酒精、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、地塞米松、卡马西平
          • 【二苯卡玛利】
        • eg：孕妇产前两周服用苯巴比妥60mg/d，可诱导新生儿产生肝微粒体酶，预防新生儿黄疸；苯巴比妥的药酶诱导作用强，可加速抗凝药双香豆素的代谢，使凝血原时间缩短。
        • 自身诱导作用是药物产生耐受性的重要原因 p11
      • 药酶抑制剂
        • 能使药酶数量或活性减少的物质
        • 例如：西咪替丁、氯霉素、异烟肼、阿司匹林、MAO抑制剂、肾上腺皮质激素、红霉素
          • 【红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉】
        • 药酶抑制剂会减慢药物代谢，容易导致蓄积中毒； 吃葡萄柚后吃地平类药物易中毒
  • 排泄
    • 指药物以原形式或其他代谢产物形成，通过不同途径排出体外的过程
    • 药物及其代谢产物主要经肾脏排泄，其次经胆汁从粪便排泄，挥发性药物主要经肺随呼吸气体排泄，药物也可经汗液和乳汁排泄。
    • 经肾排泄
      • 肾小球滤过【结合型药物除外】
      • 肾小管分泌【主动转运，分泌弱酸性或弱碱性药物，且分泌速度较慢的药物可抑制分泌速度较快的药物，如：丙磺舒为弱酸性药物，可竞争性抑制经同一机制排泄的其他弱酸性药，如青霉素，两药合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强，可用于少数重症感染】
        • 
      • 肾小管重吸收【被动转运，重吸收程度主要受血和尿的pH以及药物的pKa影响。】
      • 影响因素：肾功能、肾血流量、尿液pH、饱和与竞争抑制现象。（许多药物与近曲小管主动转运载体的亲和力显著高于与血浆蛋白的亲和力，因此药物经肾小管分泌的速度不受血浆蛋白结合率的影响。）
      • 肾排泄药物的特点
        • 1.尿药浓度高（因尿液的浓缩）。临床意义——有利于泌尿道感染的治疗，但会增加肾毒性，肾功能不全者慎用（可选胆汁排泄类药物）
        • 2.尿药重吸收：极性小、脂溶性高的药物重吸收多
        • 3.竞争抑制现象：经同一类载体转运的两个药物通知应用，存在竞争抑制（如丙磺舒与青霉素）
      • 抢救药物中毒时——酸性药物中毒，碱化尿液（静滴碳酸氢钠）可加速排泄；碱性药物中毒，酸化尿液（静滴氯化铵）可加速排泄
    • 胆汁排泄（消化道排泄）
      • 部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血循环，即肠肝循环。
      • 特点：胆汁药物浓度高
      • 临床意义：经胆汁排泄的药物有利于治疗胆道感染性疾病（如 多西环素）
      • 影响因素：有些药物经胆汁排泄，在称道再次被吸收入血，形成肠肝循环，导致药物排泄缓慢，作用时间延长。可能出现双峰现象。如洋地黄毒苷、红霉素。
      • 洋地黄毒苷肠肝循环比例占25%，半衰期为5-7天，作用消失需要2-3周
      • 中断肠肝循环可加快药物排泄——强心苷中毒时，口服考来烯胺可在肠内和强心苷形成络合物，中断其肠肝循环，加快粪便排泄，是急救措施之一。
    • 其他途径排泄
      • 1.乳汁排泄，脂溶性强、弱碱性药物易由乳汁排泄
      • 2.胃排泄：洗胃
      • 3.唾液排泄：代替血液标本进行血药浓度检测
      • 4.汗液排泄：如利福平
      • 5.肠道排泄
      • 6.肺排泄：挥发性药物
      • 7.头发排泄
      • 8.皮肤排泄
• 药物消除动力学
  • 药物浓度-时间曲线
    • 给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度，lgC）为纵坐标，称为药物浓度-时间曲线（C-T），也称时量曲线
    • 
    • 静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。
    • 1.潜伏期：指用药后到开始出现作用的时间，主要反映药物的吸收、分布过程，静脉注射给药时一般无此期；
    • 2.持续期：指药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。此期内的药峰浓度是指给药后达到的最高浓度，其与药物剂量成正比，
    • 3.残留期：是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。（少数药物在此存在后遗效应）
  • 药动学模型
    • 房室模型：抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统，转运速率快速和能够转化消除的是中央室（Vc），转运速率较慢的是周边室（Vp），分布在周边室的药物要返回中央室代谢与排泄。
    • 一室模型：最简单的房室模型，假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡
    • 二室模型：给药后药物在体内有不同速率的分布过程，分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。 中央室包括血液、细胞外液以及心肝肾脑、腺体等血液供应充沛的组织； 周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织。
  • 消除速率类型
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    • 一级消除动力学
      • 单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除
      • 特点：1.药物的消除以恒定的比例进行；2.消除速度与C0（药物初浓度有关）；3.半衰期恒定，与C0无关；4.曲线：普通坐标为凹型曲线，纵坐标为对数时呈直线
    • 零级消除动力学
      • 不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药量不变，也称为 定量消除
      • 特点：1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致：2.药物的消除是以恒定的剂量消除；3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学；4.消除速度与C0无关；5.半衰期不恒定，随C0变化；6.普通坐标为直线，纵坐标为对数时呈凸性曲线。
    • 
    • 米-曼氏速率过程
      • 药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为 米-曼氏速率过程（混合消除）
      • 特点：当药物浓度明显远小于Km（米-曼常数，是在50%最大消除率时的药物浓度），可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。
• 药物代谢动力学
  • 峰浓度和达峰时间
    • 血管外 给药时，药-时曲线的最高点称为血浆峰浓度（Cmax），达到峰浓度的时间称为达峰时间（Tmax）
  • 半衰期（t1/2）
    • 包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间
    • 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而与消除速率成反比，因而半衰期为常数
    • 注意：①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒； ②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单词给药后半衰期不同； ③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变； ④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。
    • 临床意义：①根据半衰期可确定给药间隔时间，通常给药间隔时间约为1个半衰期； ②同类药物分为长效、中效、短效的依据； ③肝、肾功能不良，半衰期会延长； ④估计药物的体存量——一次用药大约经5个半衰期基本消除（96.9%）；连续用药大约经5个半衰期达到稳态血药浓度（Css）
  • 表观分布容积（Vd）
    • 当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。
    • 
    • 体重70kg的男性（总体液42L，占体重60%），给药后: Vd=5L，药物分布在血液中；Vd=10-20L，药物分布在细胞外液中； Vd=40L，药物分布于全身体液；Vd=100L，药物分布于全身且蓄积于某一器官。
    • 意义：①可以进行血药浓度与药量的换算（计算期望药物浓度）； ②可推测药物在体内的分布情况； ③可以判断药物排泄速度：Vd越大，药物体内分布越广，排泄越慢。Vd越小，药物体内分布越小，排泄越快。
    • Vd的大小：①低脂溶性、血浆蛋白结合率高，与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素与抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。
  • 血浆清除率（CL）
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      • 是机体消除器官（肝脏、肾脏和其他消除器官）在单位时间消除药物的血浆容积
    • 一级消除动力学时，每单位时间内消除恒定比例的药物，因此清除率也是一个恒定值；但当为零级消除动力学时，没单位时间清除的药量不变，因而清除率是可变的。
  • 药-时曲线与曲线下面积（AUC）
    • 以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线，若纵坐标取对数时所做的图，称为半对数曲线。
    • 药-时曲线下的面积代表一次用药后的总吸收量，反映药物的吸收程度
    • 一次给药的AUC与剂量成正比，剂量越大，体内药量越多，AUC越大。
  • 生物利用度（F）
    • 药物被机体吸收进入血循环的程度/相对量，反映药物的吸收程度和药物作用的强度。
    • 
      • 绝对生物利用度，判断药物吸收程度和速度； 相对药物利用度，判断两种药物制剂是否具有生物等效性。
  • 稳态血药浓度（Css)
    • 若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度（Css）max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min.
    • 多次给药后药物达到稳态血浆浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期（一般4-5个半衰期）
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• 负荷剂量给药法
  • 对安全性大的药物如磺胺类抗菌素常采用“首剂加倍”可迅速达到Css，此给药方法称为负荷剂量给药法。在需要立即使血药浓度达到Css时而快速起效时采用。