药理学之抗恶性肿瘤药物

药理学之抗恶性肿瘤药物知识梳理，包括抗恶性肿瘤的药理学基础、抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性作用、常用的抗恶性肿瘤药物三部分。

抗恶性肿瘤药物

• 抗恶性肿瘤 的药理学基础
  • 抗恶性肿瘤药的分类
    • 根据药物的化学 结构和来源
      • 1．烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类。
      • 2．抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物。
      • 3．抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌素类。
      • 4．抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物。
      • 5．激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。
      • 6．杂类：铂类配合物和酶。
    • 根据抗肿瘤作用 的生化机制
      • 1.干扰核酸生物合成的药物。
      • 2．直接影响DNA结构与功能的药物。
      • 3．干扰转录过程和阻止RNA合成的药物。
      • 4．干扰蛋白质合成与功能的药物。
      • 5．影响激素平衡的药物。
      • 6．其他。
    • 根据药物作用的周期 或时相特异性
      • 1．细胞周期非特异性药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物。
      • 2．细胞周期（时相）特异性药物，如抗代谢药物、长春碱类药物。
  • 抗恶性肿瘤的药理学作用机制
    • 抗肿瘤作用的细胞生物学基础
    • 抗肿瘤作用的生化机制
      • （1）干扰核酸生物合成的药物。
      • （2）直接影响DNA结构与功能。
      • （3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物。
      • （4）干扰蛋白质合成与功能的药物。
      • （5）影响激素平衡的药物。
• 抗恶性肿瘤药的联 合应用和毒性作用
  • 联合应用抗恶性 肿瘤药的原则
    • 从细胞增殖 动力学考虑
      • 招募作用
        • （1）即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G。期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞的杀灭数量。
        • （2）其策略是对增长缓慢（GF不高）的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G。期细胞，使瘤体缩小而驱动G。期细胞进入增殖周期。
        • （3）继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。
        • （4）对增长快（GF较高）的肿瘤，如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物（作用于S期或M期药物），使大量处于增殖周期的恶性肿瘤细胞被杀灭，以后再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G。期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。
      • 同步化作用
        • 即先用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将肿瘤细胞阻滞于某时相（如G1期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。
    • 从药物作用机制考虑
      • 1．联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。
      • 2．用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点的序贯抑制，如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤等。
    • 从药物毒性考虑
      • 1．减少毒性的重叠：如大多数抗恶性肿瘤药物有抑制骨髓的作用，而泼尼松和博莱霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生。
      • 2．降低药物的毒性：如用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，用甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。
    • 从药物的抗肿瘤谱考虑
      • 1．胃肠道癌宜用氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等。
      • 2．鳞状细胞癌宜用博来霉素、甲氨蝶呤等。
      • 3．肉瘤宜用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
      • 4．骨肉瘤以多柔比星及大剂量甲氨蝶呤加救援剂甲酰四氢叶酸钙为好。
      • 5．脑的原发或转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲等。
  • 抗恶性肿瘤药 的毒性反映
    • 1．近期毒性又可分为共有的毒性反应和特有的毒性反应，前者出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、消化道和毛囊等，骨髓抑制、消化道反应和脱发等。后者发生较晚，常常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝、肺等重要器官。
    • 2．远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。
• 常用的抗恶 性肿瘤药物
  • 影响核酸生物合成 的药物（抗代谢药）
    • 二氢叶酸还原酶抑制剂： 代表药物甲氨蝶呤
      • 1）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，它与该酶的结合力比叶酸大10°倍，呈竞争性抑制作用。药物与酶结合后，使二氢叶酸（FH2）不能变成四氢叶酸（FH4），从而使5,10-甲酰四氢叶酸产生不足，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障碍。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。
      • 2）临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌；鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应包括消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制最为突出，可致白细胞、血小板减少，严重可有全血细胞下降；长期大量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎。为了减轻MTX的骨髓毒性，可先用大剂量MTX，经过一定时间后，再肌内注射甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。
    • 胸苷酸合成酶抑制剂： 代表药物为氟尿嘧啶。
      • 1）氟尿嘧啶（fluorouracil，5-Fu）是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。5-Fu在细胞内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dT-MP），从而影响DNA的合成。此外，5-Fu在体内可转化为氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺人RNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。
      • 2）5-Fu口服吸收不规则，需采用静脉给药。对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效。对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药；可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾损害。
    • 嘌呤核苷酸互变抑制剂： 代表药物为巯嘌呤。
      • 1）巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在体内先经过酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。
      • 2）6-MP起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。常见骨髓抑制和消化道黏膜损害，少数病人可出现黄疸和肝功能损害。
    • 核苷酸还原酶抑制剂： 代表药物为羟基脲。
      • 1）羟基脲（hydroxycarbamide，Hu）能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用。对慢性粒细胞白血病有显著疗效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。可使肿瘤细胞集中于G1期，故可用作同步化药物，增加化疗或放疗的敏感性。
      • 2）主要毒性为骨髓抑制，并有轻度消化道反应。肾功能不良者慎用。可致畸胎，故孕妇忌用。
    • DNA多聚酶抑制剂： 代表药物为阿糖胞苷。
      • 1）阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），进而抑制 DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺人DNA中干扰其复制，使细胞死亡。
      • 2）与常用抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。临床上用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。有严重的骨髓抑制和胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎；对肝功能有一定影响。
  • 影响DNA结构 与功能的药物
    • 烷化剂：代表药物 为氮芥、环磷酰胺。
      • 1）氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2）是最早用于恶性肿瘤治疗的药物，为双氯乙胺烷化剂的代表，属双功能基团烷化剂。目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。由于HN2具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。常见的不良反应为恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发、耳鸣、听力丧失、眩晕、黄疸、月经失调及男性不育等。
      • 2）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX），为氮芥与磷酸胺基结合而成的化合物。CTX体外无活性，进人体内后经肝微粒体细胞色素P450氧化，裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥而发挥作用。CTX抗瘤谱广，为目前广泛应用的烷化剂。对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效。常见的不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。大剂量环磷酰胺可引起出血性膀胱炎，可能与大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄有关，同时应用巯乙磺酸钠可预防发生。
    • 破坏DNA的铂类配合物： 代表药物为顺铂。
      • 1）顺铂（cisplatin，顺氯胺铂，DDP）为二价铂同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物。进入体内后，先将所含氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。属细胞周期非特异性药物。具有抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效的特点。对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。
      • 2）主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或连续用药可致严重而持久的肾毒性。
    • 破坏DNA的抗生素类： 代表药物为丝裂霉素。
      • 1）丝裂霉素（mitomycin C，自力霉素，MMC）其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。
      • 2）不良反应主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应，偶有心、肝、肾毒性及间质性肺炎发生。注射局部刺激性大。
    • 拓扑异构酶抑制剂： 代表药物为喜树碱。
      • 1）喜树碱（camptothecin，CPT）是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。羟喜树碱（hydroxycamptoth-ecin，HCPT）为喜树碱羟基衍生物。拓扑特肯（topotecan，TPT）和依林特肯（irinotecan，CPT-11）为正在进行临床试验的新型喜树碱的人工合成衍生物。
      • 2）喜树碱类主要作用靶点为DNA拓扑异构酶I（DNA-topoisomerase I，Topo-I），能特异性抑制Topo-I活性，从而干扰DNA结构和功能。属细胞周期非特异性药物，对S期作用强于G1和G2期。喜树碱类对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。
      • 3）CPT不良反应较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。HCPT毒性反应则较小。
  • 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 代表药物为放线菌素。
    • （1）放线菌素D（dactinomycin，更生霉素，DACT）为多肽类抗恶性肿瘤抗生素。能嵌入到DNA 双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。属细胞周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1期向S期的转变。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好。与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。
    • （2）常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等，骨髓抑制先呈血小板减少、后出现全血细胞减少，少数病人可出现脱发、皮炎和畸胎等。
  • 抑制蛋白质合成 与功能的药物
    • 微管蛋白活性抑制剂：代表药物 为长春碱类、紫杉醇类。
      • 1）长春碱（vinblastin，长春花碱，VLB）及长春新碱（vincristin，VCR）：为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱。长春地辛（vindesine，VDS）和长春瑞宾（vinorelbine，NVB）均为长春碱的半合成衍生物。长春碱类作用机制为与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB的作用较VCR强。属细胞周期特异性药物，主要作用于M期细胞。此外，此类药还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。VLB主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。VDS主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。NVB主要用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。长春碱类毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激等。VCR对外周神经系统毒性较大。
      • 2）紫杉醇（paclitaxel，taxol）是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分。紫杉特尔（taxotere，do-cetaxel）是由植物 Taxus baccata 针叶中提取巴卡丁（baccatin）并经半合成改造而成，其基本结构与紫杉醇相似，但来源较易，水溶性较高。由于紫杉醇类独特的作用机制和对耐药细胞也有效，是近年来受到广泛重视的抗恶性肿瘤新药。紫杉醇类能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇的过敏反应可能与赋形剂聚氧乙基蓖麻油有关。紫杉特尔不良反应相对较少。
    • 干扰核蛋白体功能的药物： 代表药物为三尖杉生物碱类。
      • 三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine）是从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取的生物碱。可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用。属细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶有心脏毒性等。