导图社区 药理学·胰岛素及其他降糖药
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药理学·胰岛素及其他降糖药
糖尿病
性质
以高血糖为特征的代谢性疾病
类型
胰岛素依赖型糖尿病IDDM（I型）
胰岛素分泌量绝对缺乏（胰岛β细胞破坏）
非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM（II型）
胰岛素相对缺乏
胰岛素抵抗
胰岛素
体内过程
吸收
口服无效
注射给药
前臂外侧、腹壁，皮下注射
代谢
肝、肾灭活，肾脏排泄
半衰期10min
药理作用
糖代谢
促进糖原合成、贮存
加速葡萄糖的分解代谢
抑制糖原分解、抑制糖异生
葡萄糖的转运、利用率↑
促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源，增加去路
脂肪代谢
脂肪合成↑、分解↓
游离脂肪酸、酮体生成↓
FFA的转运、利用率↑
蛋白质代谢
增加氨基酸的转运
促进蛋白合成，抑制分解
正氮平衡
调节血钾
促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度
其他
HR↑，心肌收缩力↑
肾血流↓
作用机制
胰岛素受体IR（四聚体）
α亚单位
胞外，胰岛素结合部位
β亚单位
跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶TPK
临床应用
IDDM
新诊断的、可饮食控制的、口服降糖药无效的NIDDM
各种急性或严重并发症的糖尿病
合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、手术的各型糖尿病
高钾血症
胰岛素+葡萄糖，ivgtt
纠正细胞内缺钾
胰岛素+葡萄糖+KCl，ivgtt
起效快慢、活性达峰时间、作用持续时间
速效胰岛素
特点
溶解度高
iv、ic，作用时间短
应用
重症糖尿病初治
有酮症酸中毒等严重并发症
经典
普通胰岛素RI、赖脯胰岛素
中效胰岛素
低精蛋白锌胰岛素NPH
精蛋白含量少，中性溶液
临床应用最广
珠蛋白锌胰岛素GZI
酸性溶液
长效胰岛素
精蛋白锌胰岛素PZI
组成
结晶锌胰岛素CZI+鱼精蛋白
ic，禁iv
有抗原性（精蛋白）
甘精胰岛素
地特胰岛素
单组分胰岛素McI
高纯度胰岛素(纯度>99%)
单组分牛胰岛素
有一定抗原性
单组分猪胰岛素
抗原性弱
制剂来源、给药途径
注射用普通胰岛素
基因重组人胰岛素
口服胰岛素
不良反应
低血糖症
最重要、最常见
长效胰岛素，作用缓慢，少见
表现
早期
饥饿感、出汗、虚弱、苍白面容、心跳加快、焦虑、震颤等
严重
昏迷、低血糖休克、脑损伤、死亡
防治
鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷、非酮症性糖尿病昏迷
轻症
饮用糖水、摄食
重症
iv，50% 葡萄糖
过敏反应
原因
动物来源的胰岛素与人的胰岛素结构差异（异体蛋白，抗原性）
制剂纯度较低、杂质
荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克
应用高纯度制剂或人胰岛素
H1-R阻断剂、GC治疗过敏症状
急性型
并发感染、创伤、手术等应激状态
胰岛素拮抗物质↑、pH↓→胰岛素与受体结合↓，作用↓
正确处理诱因，调整酸碱、水电解质平衡，加大胰岛素剂量
慢性型
受体前异常
胰岛素抗体与胰岛素结合，妨碍胰岛素向靶部位转运
受体水平变化
靶细胞的受体数目↓
高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症
受体与胰岛素亲和力↓
酸中毒
受体后失常
靶细胞的转运系统、酶等功能失常
靶细胞内某些成分含量异常
每日需用胰岛素>200U ，且无并发症
脂肪萎缩
分布
注射部位
红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等
口服降血糖药
磺酰脲类
概念
第一代磺酰脲类降糖药
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
胰岛β→促胰岛素分泌
第二代磺酰脲类降糖药
格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（吡磺环己脲）
降糖作用维持时间延长，强度↑
其他磺酰脲类降糖药
格列美脲、格列齐特
作用强，起效快，维持时间短
可改变血小板功能
胃肠道吸收迅速而完全
血浆蛋白结合率高
肾脏代谢、排泄
降血糖
刺激胰岛素分泌
胰岛β细胞→阻滞ATP敏感钾通道→钾外流抑制→β细胞去极化 →电压依赖性钙通道开放→钙内流→胰岛素分泌
降低血清糖原水平
减少胰岛素与血浆蛋白的结合，减慢肝消除
增加胰岛素与靶组织的结合能力
增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力
长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平时的降糖作用
对水排泄的影响
格列本脲、氯磺丙脲
抗利尿作用
不降低GFR
促进ADH分泌
对凝血功能的影响
第三代磺酰脲类
血小板黏附力↓
刺激纤溶酶原合成
NIDDM（胰岛功能尚存，且单饮食控制无效）
胰岛素耐受（与胰岛素合用）
尿崩症
仅氯磺丙脲（可与氢氯噻嗪合用）
预防微血管病
格列齐特
持久性的低血糖症
格列本脲明显
胃肠道反应
过敏反应（皮疹、光敏性皮、胆汁郁积性黄疸、肝损害、粒细胞减少）
禁忌症
肝、肾功能不良者，老年人禁用
药物相互作用
竞争性结合血浆蛋白
保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等
协调降血糖
乙醇（抑制糖异生、糖原分解）
拮抗降血糖
氯丙嗪、GC、噻嗪类利尿药、口服避孕药
双胍类
二甲双胍（甲福明）
苯乙双胍（苯乙福明）
抑制葡萄糖在小肠的吸收
加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解
抑制胰高血糖素的释放
抑制糖异生
对正常人无效，对胰岛功能无要求
轻、中度NIDDM（尤适肥胖患者）
2型糖尿病起始治疗的首选用药
低血糖
乳酸性酸血症、酮血症
胃肠道反应（食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻）
胰岛素增效剂
获得性
IDDM（控制血糖后，抵抗消失）
遗传性
NIDDM
噻唑烷酮类化合物TZDs
曲格列酮
罗格列酮
吡格列酮
环格列酮
恩格列酮
2,4-二酮噻唑烷结构
改善胰岛素抵抗，降低高血糖
降低骨骼肌、脂肪组织、肝脏的胰岛素抵抗
与磺胺类或二甲双胍联用，效果明显
降低患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素、游离脂肪酸水平
减少胰岛素用量，稳定血糖、糖化Hb
改善脂肪代谢紊乱
TG↓
TC↑、HDL-C↑
VLDL-TG清除↑（吡格列酮）
LDL↓，抗氧化修饰能力↑（曲格列酮）
防治2型糖尿病血管并发症
抑制血小板内磷酸肌醇信号通路→降低ADP、胶原蛋白、血栓诱导的血小板聚集反应
抗动脉粥样硬化
抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂
曲格列酮、吡格列酮
改善β细胞功能
增加胰岛的面积、密度
增加胰岛中胰岛素含量
抑制胰岛β细胞凋亡
降低血浆胰岛素水平，减轻胰岛β细胞负担，减轻血浆游离FFA（罗格列酮）
机制
竞争性激活过氧化物酶增殖体受体-γ(PPAR-γ)，调节胰岛素反应性基因的转录
结合核蛋白→杂化二聚体复合物→脂肪细胞分化，产生大量小脂肪细胞→脂肪细胞总量↑，提高和改善胰岛素的敏感性
增强胰岛素信号传递
阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用
促进胰岛素受体底物的磷酸化
降低脂肪细胞瘦素、TNF-α的表达
TNF-α——干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化、对抗丝氨酸磷酸化
改善胰岛β细胞功能
增加外周组织葡萄糖转运体-1、葡萄糖转运体-4 等的转录和蛋白合成
增加基础葡萄糖的摄取和转运
肝糖原生成↓，分解↑
激活糖酵解关键酶
抑制1,6-二磷酸果糖激酶
增加胰岛素受体数量（罗格列酮）
2型糖尿病
嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状、膀胱癌
曲格列酮——特异性肝毒性
罗格列酮——潜在的心血管事件
α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖、伏格列波糖
小肠上皮刷状缘→与碳水化合物竞争糖苷水解酶→减慢碳水化合物分解、延缓葡萄糖吸收
降低餐后血糖、糖化血红蛋白HbA1C
延缓葡萄糖、果糖的吸收，对乳糖无作用
各型糖尿病
餐时血糖调节剂
瑞格列奈
进餐服用，不进餐不服药
关闭ATP-钾通道→促进内源性胰岛素分泌
磺胺类药物过敏者仍可应用（无磺胺结构）
饮食、运动、其它药物控制不佳者
肥胖、老年人、肾功能不良者
糖尿病肾病
其他降血糖药
胰高血糖素样肽-1
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)
肠促胰素
来源
肠黏膜L细胞，胰高糖素原基因
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)降解
t1/2<2min
作用
促进胰岛素基因转录→胰岛素合成↑、分泌↑
刺激β细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量
强抑制胰岛α细胞的胰高血糖素分泌
促进胰岛δ细胞分泌SS→抑制胰高血糖素分泌
抑制食欲与摄食
延缓胃内容物排空
依克那肽
长效GLP-1受体激动剂
t1/2 10min
NIDDM（二甲双胍、硫酰脲类无效果）
胃肠反应最常见（恶心、呕吐、腹泻等）
不引起低血糖和体重增加
禁忌证
胃肠道疾病
肾功能不全(肌酐廓清率<30ml/min)
磷酸西他列汀
DPP-IV抑制剂（口服）
胰淀粉样多肽类似物
醋酸普兰林肽
胰淀粉样多肽的合成类似物
绝对生物利用度30~40%，达峰20min，半衰期50min
延缓葡萄糖吸收
抑制胰高血糖素分泌
减少肝糖生成和释放
降低血糖波动频率、波动幅度，改善总体血糖控制
IDDM、NIDDM的辅助治疗
不能代替胰岛素
低血糖、关节痛、咳嗽、头晕、疲劳、头痛、咽炎等
禁用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者
增加监测血糖的次数，降低餐时胰岛素给药剂量
