脂代谢-2

脂肪酸的合成代谢、脂肪酸的调控以及胆固醇代谢、在细胞能量状态较高的时候，细胞内高能荷的指示剂之一——柠檬酸促进二聚体合成多聚体，以使细胞内多余的能量及时贮存起来。相反，脂肪酸合成的终产物软脂酰CoA会以负反馈的形式，促进多聚体解聚为无活性的二聚体。

脂代谢-2

• 脂肪酸的合成代谢
  • 脂肪酸合成的一般性质
    • ①除了植物可在质体内合成外，其他生物合成的场所均为细胞质基质； ②从头合成需要引物； ③丙二酸单酰CoA作为活化的“二碳单位”供体； ④丙二酸单酰CoA的脱羧反应和NADPH作为驱动碳链延伸的动力； ⑤软脂酸通常是反应的终产物； ⑥软脂酸以外的脂肪酸是通过对其修饰形成的。
  • 脂肪酸合成的详细机制
    • ◼ 从头合成 ◼ 碳链延伸，双键形成
    • 丙二酸单酰CoA途径：从头途径 以软脂酸的合成为例（16：0），软脂酸中碳原子的来源：乙酰CoA、丙二酸单酰CoA 部位：细胞溶胶中（肝脏、小肠和脂肪组织等） 原料：乙酰CoA、NADPH、HCO3-（CO2）、ATP、Mn2+等
      • 细胞基质中的乙酰CoA来源
        • 氨基酸降解在细胞质基质产生乙酰CoA 脂肪酸氧化在线粒体产生乙酰CoA 糖酵解产生的丙酮酸进入线粒体基质转变成乙酰CoA
      • 细胞基质中的NADPH来源
        • NADPH是脂肪酸合成的供氢体，主要来自磷酸戊糖途径，也可由柠檬酸-丙酮酸循环中提供。
    • 乙酰CoA羧化酶（ACC）
      • 原核生物
        • 乙酰CoA羧化酶是三种蛋白质 生物素载体蛋白(BCP)：生物素的载体，生物素与该蛋白的赖氨酸残基的Ε-氨基共价相连 生物素羧化酶：催化形成羧基生物素 转羧酶：催化将羧化生物素的活性羧基转移给乙酰-CoA
      • 真核生物
        • 生物素羧化酶，转羧酶和生物素羧基载体蛋白在同一条多肽链上，真核细胞的乙酰-CoA羧化酶是一个三功能酶。
    • 脂肪酸合酶
      • 酰基载体（ACP）
        • 作用： 转移脂酰基，“吊运” 中间产物在各酶活性中心间传递反应。
      • 脂肪酸合酶复合体（七种酶）：① 乙酰CoA:ACP转酰酶 ② 丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶 ③ β-酮酰-ACP合酶 ④ β-酮酰-ACP还原酶 ⑤ β-羟酰-ACP脱水酶 ⑥ 烯酰-ACP还原酶 ⑦ 软脂酰-ACP硫酯酶
        • 大肠杆菌：多酶体系 高等动物：多功能酶 在动物组织中，脂肪酸合酶复合体含有１个ACP和７个酶，所有的酶都定位于一条多功能多肽链，多肽的邻近区域折叠成酶的活性中心和ACP功能区。脂肪酸合酶是二聚体，含有两个相同的亚基。
    • 合成过程（7步反应）
      • 1、启动 乙酰CoA：ACP转酰酶 2、装载 丙二酸单酰CoA：ACP转酰酶 3、缩合 β-酮酰-ACP合酶 4、还原 β-酮酰-ACP还原酶 5、脱水 β-羟酰-ACP脱水酶 6、还原 烯酰-ACP还原酶 7、释放 软脂酰-ACP硫酯酶
    • 脂肪酸的修饰
      • 脂肪酸的延伸反应
        • 线粒体酶系延长脂肪酸的途径：基本上是β-氧化的逆转。
        • 内质网酶系延长脂酸途径：可延长饱和FA，也可延长不饱和FA。
      • 脂肪酸的去饱和反应
        • 植物体内的去饱和反应
        • 动物体内的去饱和反应
          • 哺乳动物细胞的去饱和能力有限，它不能在编号大于9号位C原子的位置引入双键，但植物细胞没有此限制。
• 脂肪酸代谢的调控
  • 脂肪酸分解代谢的调控
    • 脂肪酸分解代谢的限速酶：肉碱-脂酰肉碱转移酶Ⅰ（CPTI）
    • 丙二酸单酰CoA抑制脂肪酸分解代谢的关键调节酶肉碱-脂酰肉碱转移酶Ⅰ，从而抑制氧化分解，促进脂肪酸的合成。
  • 脂肪酸合成代谢的调控
    • 脂肪酸合成代谢的调控酶：乙酰CoA羧化酶
    • 别构调控： 柠檬酸（激活剂）——促进单体转变为多聚体 乙酰CoA和ATP（激活剂） 脂酰-CoA（抑制剂）——促使多聚体向单体的转变
      • 在细胞能量状态较高的时候，细胞内高能荷的指示剂之一——柠檬酸促进二聚体合成多聚体，以使细胞内多余的能量及时贮存起来。相反，脂肪酸合成的终产物软脂酰CoA会以负反馈的形式，促进多聚体解聚为无活性的二聚体。
    • 共价修饰的调节： 乙酰-CoA羧化酶被蛋白激酶磷酸化，其中磷酸化形式无活性的，去磷酸形式化有活性。
    • 激素调节
• 胆固醇代谢
  • 胆固醇的生物合成
    • 合成前体：乙酰CoA 需要NADPH和ATP；受到高度调控；发生在细胞质+内质网膜，由四个阶段的反应组成。
    • 第一个阶段：3个乙酰CoA→甲羟戊酸
      • 共有3步反应，其中前2步反应与发生在肝细胞线粒体内与合成酮体的前2步反应相同，只是反应的场所不一样。 最后一步反应由HMG-CoA还原酶催化，反应发生在细胞质基质，NADPH为电子供体，主要产物为甲羟戊酸，是胆固醇合成的限速酶。
  • 胆固醇的运输
    • 运输工具——血浆脂蛋白
      • 五种血浆脂蛋白的结构与功能
    • 运输路线： ① CM—负责将食物中获取的胆固醇运输到肝细胞； ② LDL—将肝细胞中的胆固醇运输到肝外细胞； ③ HDL—将肝外细胞多余的胆固醇运回肝细胞，此条路线被称为胆固醇的逆向运输。
    • 其他
      • 脱辅基脂蛋白
        • “apo” =无脂的蛋白质形式； 特殊的脂/胆固醇载体蛋白，与特定的受体作用和/或调节特定的酶活性； 人类至少已发现9 种不同的脱辅基脂蛋白。
      • LDL
        • 衍生于VLDL（失去脂肪以后）；富于胆固醇和胆固醇酯（坏胆固醇）；与动脉粥样硬化发病有密切关系；将胆固醇和胆固醇酯运输到肝外组织。 相关联的脱辅基脂蛋白主要是apoB-100，apoB-100受体介导吸收。
      • HDL
        • 合成于肝细胞和小肠；参与胆固醇的逆向运输 （好胆固醇）；通过受体介导的内吞被肝细胞吸收；HDL具有抗动脉粥样硬化作用。
  • 胆固醇代谢的调节
    • 胆固醇合成的限速酶：HMG-CoA还原酶
    • 调节的方式包括： 1. “质变”——“蛋白质的可逆磷酸化” 2. “量变” ①酶的降解（泛素介导的蛋白酶体降解系统） ②酶基因的表达调控
• 必需脂肪酸： 哺乳动物体内缺少能在C-9以外引入双键的酶，因此亚油酸和α-亚麻酸不能经生物合成得到，只能通过膳食获取，因此称为必需脂肪酸。
• 启动、丙二酸单酰基的装载、缩合、还原、脱水、还原、释放
• 膜的组分——控制膜的流动性 胆汁酸/盐的前体 固醇类激素的前体 维生素D的前体