导图社区 药理学-037胰岛素及口服降血糖药
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编辑于2023-01-03 17:00:30 广东胰岛素及口服降血糖药
第一节 胰岛素
(一)药理作用
1.促进脂肪合成,减少游离脂肪酸和酮体的生成,增加脂肪酸和葡萄糖的转运,使其利用增加(表37-1)。
2.促进糖原的合成和储存,加速葡萄糖的氧化和酵解,并抑制糖原分解和异生,从而降低血糖。
3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解。
4.加快心率,加强心肌收缩力和减少肾血流,在伴发相应疾病时应给予充分注意。
表37-1 胰岛素对肝脏、肌肉、脂肪组织的糖、脂肪和蛋白质的代谢作用
(二)作用机制
1.胰岛素属多肽类激素,分子较大,一般认为它不易进入靶细胞而只作用于膜受体,通过第二信使而产生生物效应。
2.胰岛素受体是由两个α-亚单位及两个β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。
3.α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位,β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。
4.胰岛素与InsR的α亚基结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化,进而激活β亚基上的TPK,由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应,进而产生降血糖等生物效应。
(三)临床应用
1.普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物(表37-2)。
2.主要用于
(1)1型糖尿病。
(2)2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。
(3)发生各种急性或严重并发症的糖尿病,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。
(4)酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素,纠正失水、电解质紊乱等异常和去除诱因。
(5)高渗性非酮症性糖尿病昏迷治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒,适当补钾,但不宜贸然使用大剂量胰岛素,以免血糖下降太快,细胞外液中水分向高渗的细胞内转移,导致或加重脑水肿。
(6)合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。
(7)细胞内缺钾者,胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。
表37-2 不同来源胰岛素制剂起效时间,峰时间和作用持续时间
(四)不良反应
1.低血糖症。
2.过敏反应
(1)较多见,一般反应轻微,偶可引起过敏性休克。
(2)原因有两个
1)来自动物与人的胰岛素结构差异所致。
2)制剂纯度较低,杂质所致。
(3)可用其他种属动物的胰岛素代替,高纯度制剂或人胰岛素更好。
3.胰岛素抵抗
(1)受体前异常,主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。
(2)受体水平变化,高胰岛素血症时,靶细胞上的胰岛素受体数目减少;老年、肥胖、肢端肥大及尿毒症时,胰岛素受体数目也减少;酸中毒时受体与胰岛素的亲和力减低。
(3)受体后失常,靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常等都可能妨碍胰岛素的正常作用而表现为胰岛素抵抗性。
4.脂肪萎缩见于注射部位,女性多于男性。
第二节 口服降血糖药
一、胰岛素增敏药
(一)概况
1.噻唑烷酮类胰岛素增敏药的出现,使人们对2型糖尿病的治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到增加对胰岛素的敏感性上来。
2.噻唑烷酮类化合物为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物,包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等。
3.是一类新型的胰岛素增敏药,能改善B细胞的功能,显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱,对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。
(二)药理作用
1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖。
2.改善脂肪代谢紊乱。
3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用。
4.改善胰岛B细胞的功能。
(三)作用机制
1.该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受γ(PPARγ),调节胰岛素反应性基因的转录有关。
2.PPAR γ激活后通过下列途径改善胰岛素抵抗
(1)活化的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物,导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞,增加了脂肪细胞总量,提高和改善胰岛素的敏感性。
(2)增强胰岛素信号传递。可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用,促进胰岛素受体底物-1的磷酸化。罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量。
(3)降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,因为TTNF-α通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用,能引起对体内、外胰岛素的抵抗。
(4)改善胰岛β细胞的功能。
(5)增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成,增加基础葡萄糖的摄取和转运。
(四)临床应用:主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。
(五)不良反应
1.该类药物具有良好的安全性和耐受性,低血糖发生率低。
2.不良反应主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。
3.值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性,可引起肝功能衰竭甚至死亡。
二、磺酰脲类
(一)概况
1.甲苯磺丁脲(D860)是在磺胺类药物的基础上发展而来,与氯磺丙脲同属第一代磺酰脲类降糖药。
2.若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脲类,如格列本脲、格列吡嗪及格列美脲,作用可增加数十至上百倍。
3.若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环,则不仅可降血糖,且能改变血小板的功能,对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益,此即第三代磺酰脲类降糖药,代表药有格列齐特(达美康)。
(二)药理作用及作用机制
1.降血糖作用
(1)该类药降低正常人血糖,对胰岛功能尚存的病人有效,但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用。
(2)机制
1)刺激胰岛B细胞释放胰岛素。当该类药物与胰岛B细胞膜上磺酰脲受体结合后,可阻滞与受体相偶联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流,致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,促进细胞外钙内流。细胞内游离钙浓度增加后,可触发胰岛素的释放。
2)降低血清糖原水平
3)增加胰岛素与靶组织的结合能力。
2.对水排泄的影响:格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用,但不降低肾小球滤过率,这是促进ADH分泌和增强其作用的结果,可用于尿崩症。
3.对凝血功能的影响
(1)这是第三代磺酰脲类的特点。
(2)能使血小板黏附力减弱,刺激纤溶酶原的合成。
(三)临床应用
1.用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。
2.尿崩症只用氯磺丙脲,0.125~0.5g/d,可使病人尿量明显减少。
(四)不良反应
1.常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛,也可致肝损害,尤以氯磺丙脲多见。
2.少数病人有白细胞、血小板减少及溶血性贫血,因此需定期检查肝功能和血象。
3.较严重的不良反应为持久性的低血糖症,常因药物过量所致。
4.老人及肝、肾功能不良者发生率高,故老年及肾功不良的糖尿病人忌用。
5.新型磺酰脲类降糖药较少引起低血糖。
三、双胍类
1.国内常用的有二甲双胍(甲福明)、苯乙双胍(苯乙福明)。
2.糖尿病病人用双胍类药物血糖可明显降低,但对正常人血糖无明显影响。
3.作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖,降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生,抑制高血糖素释放等。
4.主要用于轻症糖尿病患者,尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。
5.因为本类药有乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应,宜严格控制其应用。
6.其他不良反应尚有食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等,发生率较磺酰脲类为高。
四、阿卡波糖
1.阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制药类新型口服降血糖药,已应用于临床。
2.降血糖的机制是在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶,从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。
3.单独应用或与其他降糖药合用,可降低病人的餐后血糖。
4.主要不良反应为胃肠道反应。
五、瑞格列奈
1.瑞格列奈1998年作为“第一个餐时血糖调节药”上市。
2.它是一种促胰岛素分泌药,最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌。
3.作用机制可能是通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体偶联的ATP敏感性K+通道关闭,抑制K+从B细胞外流,使细胞膜去极化,从而开放电压依赖的Ca2+通道,使细胞外Ca2+进入细胞内,促进储存的胰岛素分泌。
4.低血糖较磺酰脲类药物少见。
5.主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者也可服用,且适用于糖尿病肾病者。
6.结构中不含硫,故对磺酰脲类药物过敏者仍可使用。
六、其他新型降血糖药
(一)以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物
胰高血糖素样肽-1是一种肠促胰素。可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞,促进胰岛素的合成和分泌增加。而GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶IV降解而失去生物活性。因此,最近上市的长效GLP-1 受体激动剂依克那肽及口服DPP-IV抑制剂为NIDDM的治疗提供了更新的用药选择。
1.依克那肽
(1)临床应用:是针对二甲双胍、硫酰脲类制剂,或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。
(2)不良反应:最常见的副作用是胃肠反应如恶心、呕吐、腹泻等,一般为轻到中度,通常随继续用药而减轻。其禁忌证包括严重的胃肠道疾病和明显的肾功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)。
2. sitagliptin phosphate:是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,保护内源性GLP-1免受DPP-IV的迅速降解。不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。
(二)胰淀粉样多肽类似物
醋酸普兰林肽:与内源性胰淀粉样多肽有着相同的生物学功能,也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。
(1)临床应用:主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗,但不能替代胰岛素。
(2)不良反应:普兰林肽不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。其他不良反应有关节痛、咳嗽、头晕、疲劳、头痛及咽炎等。
药理学 037 胰岛素及口服降糖药