导图社区 临床执医-生物化学与分子生物学-009代谢的整合与调节
- 38
- 2
- 0
- 举报
临床执医-生物化学与分子生物学-009代谢的整合与调节
这是一篇关于临床执医-生物化学与分子生物学-009代谢的整合与调节的思维导图，主要内容有第一节代谢的整体性、第二节代谢调节的主要方式、第三节体内重要组织和器官的代谢特点、临床执医生物化学与分子生物学009代谢的整合与调节。
编辑于2023-01-07 11:41:42 广东- 代谢的整合与调节
- 相似推荐
- 大纲
九、代谢的整合与调节
第一节 代谢的整体性
概述
代谢是指机体活细胞内的全部化学变化,其反应几乎全部是酶促反应。代谢是生命活动的物质基础。经消化、吸收获得的营养物质在体内进行各种代谢过程,一方面将营养物质分解氧化、释出能量以满足生命活动的需求,另一方面机体进行各种合成代谢以提供自身所需的结构成分。因此,代谢分为分解代谢和合成代谢。有些不同的代谢途径会分享某些共同的酶促化学反应,所以,各种代谢途径相互联系、相互作用相互协调和相互制约,形成一个网状的整体,即代谢具有整体性。
为了适应不断变化的内、外环境,机体需要不断调节各种物质的代谢方向、流量和速率,从而使体内物质的代谢有条不紊地进行,即代谢具有可调节性。
机体各组织、器官除了具有一般的基本代谢外,还具有各自不同的代谢特点,以适应相应的功能需要。这是由于这些组织、器官的细胞中形成了特定的酶谱,即不同的酶系种类和含量。
一、体内代谢过程互相联系形成一个整体
(一)代谢的整体性
人类摄取的食物,无论动物性或植物性食物均同时含有蛋白质、脂质、糖类、水、无机盐及维生素等。从消化吸收开始、经过中间代谢、到代谢废物排出体外，这些物质的代谢都是同时进行的,且互有联系、相互依存,各种物质的代谢之间相互联系构成统一的整体。
(二)体内各种代谢物都具有各自共同的代谢池
在进行中间代谢时，机体不分彼此,自身合成的内源性营养物质和食物中摄取的外源性营养物质,根据机体的营养状态和需要，同样地进入各种代谢途径进行代谢。如血液中的葡萄糖,无论是从食物中消化吸收的、肝糖原分解产生的、氨基酸转变产生的或是由甘油转化生成的,都参与组成血糖,在机体需要能量时,均可在各组织进行有氧氧化或无氧氧化,释放出能量供机体利用,机会均等。
(三)体内代谢处于动态平衡
在正常生理状态下,体内糖、脂质、蛋白质等物质面临多条代谢途径,有获取则随之被消耗,有消耗则适时获得补充，使其中间代谢物不会出现堆积或匮乏的现象。如血糖浓度虽然维持一定浓度范围,但其成分每分钟都在不断更新。
(四)氧化分解产生的NADPH为合成代谢提供所需的还原当量
1.体内许多生物合成反应是还原性合成,需要还原当量,这些生物合成反应才能顺利进行。体内合成代谢所需的还原当量的主要提供者是NADPH,它主要来源于葡萄糖的磷酸戊糖途径。
2.NADPH能将氧化反应和还原反应联系起来，将物质的氧化分解与还原性合成联系起来,将不同的还原性合成联系起来。如葡萄糖经磷酸戊糖途径分解生成的NADPH,既可为乙酰辅酶A合成脂肪酸，也可为乙酰辅酶A合成胆固醇提供还原当量。
二、物质代谢与能量代谢相互关联
1.糖、脂肪及蛋白质是人体的主要能量物质,虽然这三大营养物质在体内分解氧化的代谢途径各不相同,但都有共同的中间代谢物乙酰辅酶A。
2.三羧酸循环和氧化磷酸化是糖、脂肪、蛋白质最后分解的共同代谢途径,释出的能量均以ATP形式储存。
3.机体的各种生命活动均需要能量。人体能量的来源是营养物质,但糖、脂肪、蛋白质中的化学能不能直接用于各种生命活动,机体需氧化分解营养物质,释放出化学能,并将其大部分储存在可供各种生命活动直接利用的ATP中。
4.ATP作为机体可直接利用的能量载体,将产能的营养物质分解代谢与耗能的物质合成代谢联系在一起、将代谢与其他生命活动联系在一起。
5.从能量供应角度看,三大营养物质可以互相替代、互相补充,但也互相制约。一般情况下,供能以糖和脂肪为主,并尽量减少蛋白质的消耗。这不仅因为动物及人摄取的食物中以糖类最多,占总热量的50%~70%;脂肪摄入量占总热量的10%~40%,是机体储能的主要形式,可达体重的20%或更多(肥胖者可达30%~40%);还因为蛋白质是机体最重要的组成成分,通常无多余储存。
6.在因疾病不能进食或无食物供给时,为保证血糖恒定,肝糖异生增强,蛋白质分解加强。如饥饿持续(一周以上),长期糖异生增强使蛋白质大量分解,势必威胁生命,故机体通过调节作用转向以保存蛋白质为主,体内各组织包括脑组织以脂肪酸及酮体为主要能源，蛋白质的分解明显降低。
7.糖脂肪、蛋白质都通过三羧酸循环和氧化磷酸化彻底氧化供能,任一供能物质的分解代谢占优势，常能抑制其他供能物质的氧化分解。如脂肪分解增强,生成ATP增多, ATP/ADP比值增高，可别构抑制糖分解代谢关键酶(磷酸果糖激酶-1)的活性,可减缓葡萄糖的分解代谢。若葡萄糖氧化分解增强使ATP增多时,可抑制异柠檬酸脱氢酶活性,导致柠檬酸堆积;后者透出线粒体,激活乙酰辅酶A羧化酶,促进脂肪酸合成、抑制脂肪酸分解。
三、糖、脂质和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系
体内糖、脂质、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此孤立的,而是通过共同的中间代谢物、三羧酸循环和生物氧化等彼此联系、相互转变。一种物质的代谢障碍可引起其他物质的代谢紊乱，如糖尿病时糖代谢的障碍,可引起脂质代谢、蛋白质代谢甚至水盐代谢紊乱。
(一)葡萄糖可转变为脂肪酸
1.当摄入的葡萄糖超过体内需要时,除合成少量糖原储存在肝及肌外，葡萄糖氧化分解过程中生成的柠檬酸及最终产生的ATP增多,可别构激活乙酰辅酶A羧化酶,使葡萄糖分解产生的乙酰辅酶A羧化成丙二酸单酰辅酶A,进而合成脂肪酸及脂肪。这样,可将葡萄糖转变成脂肪储存于脂肪组织。
2.所以,摄取不含脂肪的高糖膳食过多,也能使人血浆甘油三酯升高,并导致肥胖。但是，脂肪分解产生的脂肪酸不能在体内转变为葡萄糖,因为脂肪酸分解生成的乙酰辅酶A不能逆行转变为丙酮酸。
3.尽管脂肪分解产生的甘油可以在肝、肾、肠等组织甘油激酶的作用下转变成磷酸甘油,进而转变成糖,但与脂肪中大量脂肪酸分解生成的乙酰辅酶A相比,其量极少。此外,脂肪酸分解代谢能否顺利进行及其强度,还依赖于糖代谢状况。
4.当饥饿、糖供给不足或糖代谢障碍时，尽管脂肪可以大量动员,并在肝经β-氧化生成大量酮体,但由于糖代谢不能满足相应的需要,草酰乙酸生成相对或绝对不足,导致大量酮体不能进入三羧酸循环氧化,在血中蓄积,造成高酮血症。
(二)葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变
1.组成人体蛋白质的20种氨基酸中,除生酮氨基酸(亮氨酸、赖氨酸)外,都可通过脱氨作用,生成相应的a-酮酸。这些a-酮酸可转变成某些能进入糖异生途径的中间代谢物，循糖异生途径转变为葡萄糖。如丙氨酸经脱氨基作用生成的丙酮酸,可异生为葡萄糖。精氨酸、组氨酸、脯氨酸可先转变成谷氨酸,进一步脱氨生成a-酮戊二酸,再经草酰乙酸、磷酸烯醇式丙酮酸异生为葡萄糖。
2.葡萄糖代谢的一些中间代谢物,如丙酮酸、a-酮戊二酸、草酰乙酸等也可氨基化生成某些非必需氨基酸。但苏氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、苯丙氨酸及色氨酸等9种氨基酸不能由糖代谢中间物转变而来。
3.总之,20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖,而糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成11种非必需氨基酸。
(三)氨基酸可转变为多种脂质但脂质几乎不能转变为氨基酸
1.体内的氨基酸,无论是生糖氨基酸、生酮氨基酸(亮氨酸、赖氨酸),还是生酮兼生糖氨基酸(异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、苏氨酸),均能分解生成乙酰辅酶A,经还原缩合反应可合成脂肪酸,进而合成脂肪。
2.氨基酸分解产生的乙酰辅酶A也可用于合成胆固醇。氨基酸还可作为合成磷脂的原料,如丝氨酸脱羧可变为乙醇胺,乙醇胺经甲基化可变为胆碱。丝氨酸、乙醇胺及胆碱分别是合成丝氨酸、磷脂、脑磷脂及卵磷脂的原料。所以,氨基酸能转变为多种脂质。但脂肪酸、胆固醇等脂质不能转变为氨基酸,仅脂肪中的甘油可异生成葡萄糖,转变为某些非必需氨基酸,但量很少。
(四)一些氨基酸、 磷酸戊糖是合成核苷酸的原料
嘌呤碱从头合成需要甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺和一碳单位为原料;嘧啶碱从头合成需要天冬氨酸谷氨酰胺和一碳单位为原料。一碳单位是一些氨基酸在分解过程中产生的。这些氨基酸可直接作为核苷酸合成的原料、也可转化成核苷酸合成的原料。核苷酸中的另一成分磷酸戊糖是葡萄糖经磷酸戊糖途径分解的重要产物。所以，葡萄糖和一些氨基酸可在体内转化为核酸分子的组成成分。
第二节 代谢调节的主要方式
概述
代谢调节是生物体的基本特征,是在生物进化过程中形成的一种适应能力。单细胞生物主要通过细胞内代谢物浓度的变化,对酶的活性及含量进行调节,即所谓原始调节或细胞水平代谢调节。
高等生物不仅细胞水平代谢调节更为精细复杂,还出现了内分泌细胞及内分泌器官,形成了通过激素发挥代谢调节作用的激素水平代谢调节。
高等动物的代谢调节还涉及复杂的神经系统,形成了在中枢神经系统控制下,多种激素相互协调,对机体代谢进行综合调节的所谓整体水平代谢调节。
上述三级代谢调节中,细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节需通过细胞水平代谢调节实现。
一、 细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节来实现
(一) 各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质1.代谢及其调节的亚细胞结构基础
1.在同一时间，细胞内有多种物质的代谢发生。参与同一代谢途径的酶,相对独立地分布于细胞特定区域或亚细胞结构 ,形成所谓区隔分布,有的甚至结合在一起,形成多酶复合体。
2.酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰,使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行,既提高了代谢途径的进行速度,也有利于调控。
(二)调节关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向
1.每条代谢途径由一系列酶促反应组成,其反应速率和方向由其中一个或几个具有调节作用的关键酶活性决定。这些关键酶的特点包括:
①常常催化一代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢,其活性能决定整个代谢途径的总速度;
②常催化单向反应或非平衡反应,其活性能决定整个代谢途径的方向;
③酶活性除受底物控制外,还受多种代谢物或效应剂调节。
2.改变关键酶活性是细胞水平代谢调节的基本方式,也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。
3.代谢调节可按速度分为快速调节和迟缓调节。前者通过改变酶的分子结构改变酶活性，进而改变酶促反应速度,在数秒或数分钟内发挥调节作用。快速调节又分为别构调节和化学修饰调节。
4.迟缓调节通过改变酶蛋白分子的合成或降解速度改变细胞内酶的含量,进而改变酶促反应速度,一般需数小时甚至数天才能发挥调节作用。
(三)别构调节通过别构效应改变关键酶活性
1.别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式
一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合,改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性。别构调节在生物界普遍存在,表10-3是一些代谢途径中的别构酶及其别构效应剂。
2.别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性
（1）别构效应剂能与别构酶的调节位点或调节亚基非共价键结合,引起酶活性中心构象变化,改变酶活性,从而调节代谢。别构效应的机制有两种
（2）其一,酶的调节亚基含有一个“ 假底物”序列，当其结合催化亚基的活性位点时能阻止底物的结合,抑制酶活性;当效应剂分子结合调节亚基后,“假底物”序列构象变化,释放催化亚基,使其发挥催化作用。cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶通过这种机制实现。
（3）其二，别构效应剂与调节亚基结合,能引起酶分子三级和(或)四级结构在“T"构象(紧密态、无活性/低活性)与“R'构象(松弛态、有活性/高活性)之间互变,从而影响酶活性。氧对脱氧血红蛋白构象变化的影响通过该机制实现。
3.别构调节使物质的代谢的供应与需求相互协调
（1）别构效应剂可能是酶的底物,也可能是酶促反应的终产物，或其他小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求,并使关键酶构象改变影响酶活性,从而调节相应代谢的强度、方向,以协调相关代谢、满足相应代谢需求。
（2）代谢终产物堆积表明其代谢过强,超过了需求,常可使其代谢途径的关键酶受到别构抑制,即反馈抑制,从而降低整个代谢途径的强度,避免产生超过需要的产物。如长链脂酰辅酶A可反馈抑制乙酰辅酶A羧化酶,使代谢物的生成不致过多。
（3）别构调节可使机体根据需求生产能量,避免生产过多造成浪费。如ATP可别构抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及柠檬酸合酶,从而抑制糖酵解、有氧氧化及三羧酸循环,使ATP的生成不致过多,以免造成浪费。
（4）一些代谢中间产物可别构调节相关的多条代谢途径的关键酶,使这些代谢途径之间能协调进行。如在能量供应充足时,葡糖-6-磷酸抑制肝糖原磷酸化酶,阻断糖原分解以抑制糖酵解及有氧氧化，避免ATP产生过多;同时葡糖-6-磷酸激活糖原合酶,使过剩的磷酸葡萄糖合成糖原储存。再如,三羧酸循环活跃时,异柠檬酸增多,ATP/ADP比例增加,ATP可别构抑制异柠檬酸脱氢酶、异柠檬酸别构激活乙酰辅酶A羧化酶,从而抑制三羧酸循环,增强脂肪酸合成。
(四)化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性
1.酶促共价修饰有多种形式
（1）酶蛋白肽链上某些氨基酸残基侧链可在另一酶的催化下发生可逆的共价修饰,从而改变酶活性。酶的化学修饰主要有磷酸化与去磷酸化、乙酰化与去乙酰化、甲基化与去甲基化腺苷化与去腺苷化及-SH与-S-S- 互变等,其中磷酸化与去磷酸化最多见。
（2）酶蛋白分子中丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸的羟基是磷酸化修饰的位点，在蛋白激酶催化下，由ATP提供磷酸基及能量完成磷酸化;去磷酸化是磷酸酶催化的水解反应。酶的磷酸化与去磷酸化反应是不可逆的,分别由蛋白激酶及磷酸酶催化。
2.酶的化学修饰调节具有级联放大效应
化学修饰调节具有如下特点:
①绝大多数受化学修饰调节的关键酶都具无活性(或低活性)和有活性(或高活性)两种形式,它们可分别在两种不同酶的催化下发生共价修饰,互相转变。催化互变的酶在体内受上游调节因素如激素控制。
②酶的化学修饰是另一酶催化的酶促反应,一分子催化酶可催化多个底物酶分子发生共价修饰,特异性强,有放大效应。
③磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应。酶的1分子亚基发生磷酸化常需要消耗1分子ATP,与合成酶蛋白所消耗的ATP要少得多,且作用迅速,又有放大效应,是调节酶活性经济有效的方式。
④催化共价修饰的酶自身也常受别构调节、化学修饰调节,并与激素调节偶联,形成由信号分子(激素等)、信号转导分子和效应分子(受化学修饰调节的关键酶)组成的级联反应，使细胞内酶活性调节更精细协调。通过级联酶促反应,形成级联放大效应,只需少量激素释放即可产生迅速而强大的生理效应,满足机体的需要。
(五)通过改变细胞内酶含量调节酶活性
除改变酶分子结构外,改变酶含量也能改变酶活性,是重要的代谢调节方式。酶含量调节通过改变其合成或(和)降解速率实现,消耗ATP较多,所需时间较长,通常要数小时甚至数日，属迟缓调节。
1.诱导或阻遏酶蛋白编码基因表达调节酶含量
（1）酶的底物、产物、激素或药物可诱导或阻遏酶蛋白编码基因的表达。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。
（2）体内也有一些酶 ,其浓度在任何时间、任何条件下基本不变,几乎恒定。这类酶称为组成(型)酶,如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAP-DH) ,常作为基因表达变化研究的内参照。
（3）酶的诱导剂经常是底物或类似物,如蛋白质摄入增多时，氨基酸分解代谢加强,鸟苷酸循环底物增加，可诱导参与鸟苷酸循环的酶合成增加。酶的阻遏剂经常是代谢产物,如HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶,在肝内的合成可被胆固醇阻遏。但肠黏膜细胞中胆固醇的合成不受胆固醇的影响，摄取高胆固醇膳食,血胆固醇仍有升高的危险。
（4）很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体单加氧酶(或混合功能氧化酶)或其他一些药物代谢酶的诱导合成,虽然能使一些毒物解毒,但也能使药物失活,产生耐药。
2.改变酶蛋白降解速度调节酶含量
改变酶蛋白分子的降解速度是调节酶含量的重要途径。细胞内酶蛋白的降解与许多非酶蛋白质的降解一样,有两条途径。溶酶体蛋白水解酶可非特异降解酶蛋白质，酶蛋白质的特异性降解通过ATP依赖的泛素蛋白酶体途径完成。凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素均可主动调节酶蛋白的降解速度,进而调节酶含量。
二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢
激素能与特定组织或细胞(即靶组织或靶细胞)的受体特异结合,通过一系列细胞信号转导反应,引起代谢改变,发挥代谢调节作用。
(一)膜受体激素通过跨膜信号转导调节代谢
膜受体是存在于细胞膜上的跨膜蛋白质,与膜受体特异结合发挥作用的激素包括胰岛索、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素、甲状旁腺素、生长因子等蛋白质、肽类激素,及肾上腺素等儿茶酚胺类激素。这些激素亲水,不能透过脂双层构成的细胞膜,而是作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后,通过跨膜传递将所携带的信息传递到细胞内，由第二信使将信号逐级放大,产生代谢调节效应。
(二)胞内受体激素通过激素胞内受体复合物改变基因表达、调节代谢
1.胞内受体激素包括类固醇激素、甲状腺素、1 ,25(OH)2-维生素D3及视黄酸等,为疏水激素,可透过脂双层的细胞质膜进入细胞,与相应的胞内受体结合。大多数胞内受体位于细胞核内,与相应激素特异结合形成激素受体复合物后，作用于DNA的特定序列即激素反应元件(HRE),改变相应基因的转录,促进(或阻遏)蛋白质或酶的合成，调节细胞内酶含量,从而调节细胞代谢。
2.存在于细胞质的胞内受体与激素结合后,形成的激素受体复合物进人核内，同样作用于激素反应元件,通过改变相应基因的表达发挥代谢调节作用。
三、机体通过神经系统及神经-体液途径协调整体的代谢
维持机体的正常功能、适应机体各种内外环境的改变,不仅需要在各组织器官的细胞内各种物质代谢彼此协调，在细胞水平上保持代谢平衡,还必须协调各组织器官之间的各种物质代谢。这就需要在神经系统主导下，调节激素释放,并通过激素整合不同组织器官的各种代谢,实现整体调节,以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态,维持整体代谢平衡。
(一)饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关
1.通常情况下，人体摄入的膳食为混合膳食,经消化吸收后的主要营养物质以葡萄糖、氨基酸和CM形式进入血液，体内胰岛素水平中度升高。
2.饱食状态下机体主要分解葡萄糖,为机体各组织器官供能。未被分解的葡萄糖,部分在胰岛素作用下，在肝合成肝糖原、在骨骼肌合成肌糖原贮存;部分在肝内转换为丙酮酸、乙酰辅酶A,合成甘油三酯,以VLDL形式输送至脂肪等组织。吸收的葡萄糖超过机体糖原贮存能力时, 主要在肝大量转化成甘油三酯, 由VLDL运输至脂肪组织贮存。吸收的甘油三酯部分经肝转换成内源性甘油三酯,大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。
3.人体摄入高糖膳食后,特别是总热量的摄入又较高时，体内胰岛素水平明显升高,胰高血糖素降低。在胰岛素作用下,小肠吸收的葡萄糖部分在骨骼肌合成肌糖原、在肝合成肝糖原和甘油三酯,后者输送至脂肪等组织储存;大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。
4.进食高蛋白膳食后,体内胰岛素水平中度升高,胰高血糖素水平升高。在两者协同作用下,肝糖原分解补充血糖、供应脑组织等。由小肠吸收的氨基酸主要在肝通过丙酮酸异生为葡萄糖,供应脑组织及其他肝外组织;部分氨基酸转化为乙酰辅酶A,合成甘油三酯,供应脂肪组织等肝外组织;还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。
5.进食高脂膳食后,体内胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高。在胰高血糖索作用下,肝糖原分解补充血糖、 供给脑组织等。肌组织氨基酸分解,转化为丙酮酸,输送至肝异生为葡萄糖,供应血糖及肝外组织。由小肠吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时,也部分分解脂肪成脂肪酸,输送到其他组织。肝氧化脂肪酸,产生酮体,供应脑等肝外组织。
(二)空腹机体代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征
空腹通常指餐后12小时以后。此时体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。事实上,在胰高血糖素作用下,餐后6~8小时肝糖原即开始分解补充血糖, 主要供给脑, 兼顾其他组织需要。餐后12 ~18小时,尽管肝糖原分解仍可持续进行,但由于肝糖原即将耗尽,能用于分解的糖原已经很少,所以肝糖原分解水平较低,主要靠糖异生补充血糖。同时,脂肪动员中度增加,释放脂肪酸供应肝、肌等组织利用。肝氧化脂肪酸,产生酮体,主要供应肌组织。骨骼肌在接受脂肪组织输出的脂肪酸同时，部分氨基酸分解,补充肝糖异生的原料。
(三)饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能
1.短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强
短期饥饿通常指 1 ~3天未进食。由于进食18小时后肝糖原基本耗尽,短期饥饿使血糖趋于降低,血中甘油和游离脂肪酸明显增加,氨基酸增加;胰岛素分泌极少,胰高血糖素分泌增加(动画10-4“饥饿1 ~3天重要组织器官代谢。机体的代谢呈现如下特点。 (1)机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主:除脑组织细胞和红细胞仍主要利用糖异生产生的葡萄糖,其他大多组织细胞减少对葡萄糖的摄取利用,对脂肪动员释放的脂肪酸及脂肪酸分解的中间代谢物(酮体)摄取利用增加, 脂肪酸和酮体成为机体的基本能源。
(2)脂肪动员加强且肝酮体生成增多:糖原耗尽后,脂肪是最早被动员的能量储存物质，被水解动员,释放脂肪酸。脂肪酸可在肝内氧化,其中脂肪动员释放的脂肪酸约25%在肝氧化生成酮体。短期饥饿时,脂肪酸和酮体成为心肌、骨骼肌和肾皮质的重要供能物质,部分酮体可被大脑利用。
(3)肝糖异生作用明显增强:饥饿使体内糖异生作用增加，以饥饿16 ~ 36小时增加最多,糖异生生成的葡萄糖约为150g/d,主要来自氨基酸,部分来自乳酸及甘油。肝是饥饿初期糖异生的主要场所,小部分在肾皮质。
(4)骨骼肌蛋白质分解加强:蛋白质分解增强略迟于脂肪动员加强。蛋白质分解加强,释放入血的氨基酸增加。骨骼肌蛋白质分解的氨基酸大部分转变为丙氨酸和谷氨酰胺释放人血。
2.长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命
长期饥饿指未进食3天以上,通常在饥饿4-7天后,机体就发生与短期饥饿不同的改变。
(1) 脂肪动员进一步加强:释放的脂肪酸在肝内氧化生成大量酮体。脑利用酮体增加,超过葡萄糖,占总耗氧量的60%。脂肪酸成为肌组织的主要能源,以保证酮体优先供应脑。
(2)蛋白质分解减少:机体储存的蛋白质大量被消耗,继续分解就只能分解结构蛋白质,这将危及生命。所以机体蛋白质分解下降,释出氨基酸减少,负氮平衡有所改善。
(3) 糖异生明显减少:与短期饥饿相比,机体糖异生作用明显减少。乳酸和甘油成为肝糖异生的主要原料。饥饿晚期肾糖异生作用明显增强,每天生成约40g葡萄糖,占饥饿晚期糖异生总量一半,几乎与肝相等。 按理论计算,正常人脂肪储备可维持饥饿长达3个月的基本能量需要。但由于长期饥饿使脂肪动员加强,大量产生酮体,可导致酸中毒。加之蛋白质的分解,缺乏维生素、微量元素和蛋白质的补充等,长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命。
(四)应激使机体分解代谢加强
概述
应激是机体或细胞为应对内、外环境刺激作出一系列非特异性反应。这些刺激包括中毒、感染、发热、创伤、疼痛、大剂量运动或恐惧等。应激反应可以是“一过性”的，也可以是持续性的。应激状态下,交感神经兴奋,肾上腺髓质、皮质激素分泌增多,血浆胰高血糖素、生长激素水平增加,而胰岛素分泌减少,引起一系列代谢改变。 1.应激使血糖升高
应激状态下肾上腺素、胰高血糖素分泌增加,激活糖原磷酸化酶，促进肝糖原分解。同时,肾上腺皮质激素、胰高血糖素又可使糖异生加强;肾上腺皮质激素、生长激素使外周组织对糖的利用降低。这些激素的分泌改变均可使血糖升高,对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。
2.应激使脂肪动员增强
血浆游离脂肪酸升高,成为心肌、骨骼肌及肾脏等组织主要能量来源。
3.应激使蛋白质分解加强
骨骼肌释出丙氨酸等增加,氨基酸分解增强,尿素生成及尿氮排出增加,机体呈负氮平衡。
总之,应激时糖、脂质、蛋白质/氨基酸分解代谢增强,合成代谢受到抑制,血中分解代谢中间产物，如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、甘油、乳酸、尿素等含量增加。
(五)肥胖是多因素引起代谢失衡的结果
1.肥胖是多种重大慢性疾病的危险因素
（1）肥胖人群动脉粥样硬化、冠心病、卒中、糖尿病、高血压等疾病的风险显著高于正常人群。不仅如此，肥胖还与痴呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些肿瘤的发生相关。
（2）代谢综合征是指一组以肥胖、高血糖(糖调节受损或糖尿病)、高血压以及血脂异常[高TG(甘油三酯)血症和(或)低HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)血症]集结发病的临床综合征,特点是机体代谢上相互关联的危险因素在同一个体的组合。其表现为体脂(尤其是腹部脂肪)过剩、高血压、胰岛素耐受、血浆胆固醇水平升高以及血浆脂蛋白异常等。这些危险因素的聚集,会大幅度增加心脏病、卒中和糖尿病等的发病风险。
2.较长时间的能量摄入大于消耗导致肥胖
过剩能量以脂肪形式储存是肥胖的基本原因,它源于神经内分泌改变引起的异常摄食行为和运动减少,涉及遗传、环境膳食、运动等多种因素及复杂的分子机制。正常情况下,当能量摄人大于消耗、机体将过剩的能量以脂肪形式储存于脂肪细胞。过多时,脂肪组织就会产生反馈信号作用于摄食中枢,调节摄食行为和能量代谢，不会产生持续性的能量摄入大于消耗。一旦这个神经内分泌机制失调,就会引起摄食行为、物质和能量代谢障碍,导致肥胖。
(1)抑制食欲的激素功能障碍引起肥胖:食欲受一些激素调节。脂肪组织体积增加刺激瘦蛋白分泌,通过血液循环输送至下丘脑弓状核,与瘦蛋白受体结合,抑制食欲和脂肪合成,同时刺激脂肪酸氧化,增加耗能,减少储脂。瘦蛋白还能增加线粒体解偶联蛋白表达，使氧化与磷酸化解偶联,增加产热。此外,瘦蛋白还有间接降低基础代谢率,影响性器官发育及生殖等作用。胆囊收缩素(CCK)是小肠上段细胞在进食时分泌的肽类激素,可引起饱胀感,从而抑制食欲。能抑制食欲的激素还有a-促黑(细胞激)素(a-MSH)等。抑制食欲激素的功能障碍都可能引起肥胖。
(2)刺激食欲的激素功能异常增强引起肥胖:胃黏膜细胞分泌的生长激素释放肽,通过血液循环运送至脑垂体,与其受体结合,促进生长激素的分泌。在食欲调节方面,它能作用于下丘脑神经元,增强食欲。能增强食欲的激素还有神经肽Y(NPY)。增强食欲激素功能异常增强,导致肥胖。如Prader-Willi综合征病人血生长激素释放肽极度升高，引起不可控制的强烈食欲，导致极度肥胖。
(3)肥胖病人脂连蛋白缺陷:脂连蛋白由脂肪细胞合成,是224个氨基酸残基组成的多肽。它通过增加靶细胞内AMP,激活AMP激活的蛋白激酶,引起下游效应蛋白质磷酸化,可促进骨骼肌对脂肪酸的摄取和氧化,抑制肝内脂肪酸合成和糖异生，促进肝、骨骼肌对葡萄糖的摄取和酵解。肥胖病人脂连蛋白表达缺陷,血中水平显著降低。
(4)胰岛素抵抗导致肥胖:肥胖与高胰岛素血症,即胰岛素抵抗密切相关。正常情况下，胰岛素可通过下丘脑受体,抑制神经肽Y释放、刺激促黑(细胞激)素产生,从而抑制食欲、减少能量摄人，增加产热、加大能量消耗;并通过一定信号途径促进骨骼肌、肝和脂肪组织分解代谢。瘦蛋白、脂连蛋白可增加胰岛素的敏感性。所以,瘦蛋白、脂连蛋白等与胰岛素敏感性有关因子的功能异常,都可引起胰岛素抵抗,导致肥胖。 总之,肥胖源于代谢失衡,它一旦形成,又反过来加重代谢紊乱,导致脂蛋白异常血症、冠心病、卒中等严重后果。如在肥胖形成期,靶细胞对胰岛素敏感,血糖降低,耐糖能力正常。在肥胖稳定期则表现出高胰岛素血症,组织对胰岛素抵抗，耐糖能力降低,血糖正常或升高。越肥胖或胰岛素抵抗,血糖浓度越高,糖代谢的紊乱程度越重。同时还引起脂代谢异常,表现为血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、甘油三酯升高等。
第三节 体内重要组织和器官的代谢特点
概述
满足机体各组织、器官基本细胞功能需要的代谢基本相同，但人体各组织、器官高度分化，功能各异,这些组织、器官的代谢具有各自的特点。在这些组织、器官的细胞中形成了特定的酶谱,即不同的酶系种类和含量,使这些组织器官除了具有一般的基本代谢外,还具有特点鲜明的代谢途径,以适应相应的功能需要。
肝是人体代谢的中枢器官,在糖、脂质、蛋白质代谢中均具有重要的特殊作用。脂肪组织的重要功能是将能量以脂肪形式储存,所以脂肪组织含有脂蛋白、脂肪酶及特有的激素敏感甘油三酯脂肪酶，既能将血液循环中的脂肪水解,用于合成脂肪细胞内的脂肪而储存;也能在机体需要时进行脂肪动员,释放脂肪酸供其他组织利用。
一、肝是人体物质代谢中心和枢纽
1.肝具有特殊的组织结构和组织化学构成，是机体物质代谢的枢纽,是人体的中心生化工厂。在糖、脂质、蛋白质、水、无机盐和维生素代谢中均具有独特而重要的作用。
2.肝的耗氧量占全身耗氧量的20%,可以消耗葡萄糖、脂肪酸、甘油和氨基酸等以供能,但不能利用酮体。肝合成和储存糖原可达肝重的5% ,约75 ~ 100g,而肌糖原仅占肌重的1%。肝还具有糖异生、酮体生成等独特的代谢方式。肝虽可大量合成脂肪,但不能储存脂肪,肝细胞合成的脂肪随即合成VLDL释放人血。
二、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大
(一)葡萄糖和酮体是脑的主要能量物质
1.脑没有糖原,也没有作为能量储存的脂肪及蛋白质用于分解代谢,葡萄糖是脑主要的供能物质，每天消耗葡萄糖约100g,主要由血糖供应。
2.脑组织具有很高的己糖激酶活性,即使在血糖水平较低时也能有效利用葡萄糖。长期饥饿血糖供应不足时,脑主要利用由肝生成的酮体供能。饥饿3~4天时,脑每天耗用约50g酮体。饥饿2周后,脑每天消耗的酮体可达100g。
(二)脑耗氧量高达全身耗氧总量的四分之一
脑功能复杂,活动频繁,能量消耗多且连续,是人体静息状态下消耗氧很大的器官。人脑重量仅占体重2%,但其耗氧量占静息时全身耗氧总量的20%~25%,是静息状态下单位重量组织耗氧量最大的器官。 (三)脑具有特异的氨基酸及其代谢调节机制
1！血液与脑组织之间可迅速进行氨基酸交换,但氨基酸在脑内富集量有限。脑中游离氨基酸大约75%为天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、N-乙酰天冬氨酸和γ-氨基丁酸,以谷氨酸含量最多。脑通过特异的氨基酸及其代谢调节机制,维持脑内特有游离氨基酸含量谱。
2.脑中氨基酸脱氨基作用主要由腺苷脱氨酶催化。氨基酸的氨基经氨基移换作用生成谷氨酸、天冬氨酸,再转移生成腺苷酸,最后由ADA催化脱去氨基,生成氨。
三、心肌可利用多种能源物质
(一)心肌可利用多种营养物质及其代谢中间产物为能源
1.心肌细胞含有多种硫激酶,可催化不同长度碳链脂肪酸转变成脂酰辅酶A,所以心肌优先利用脂肪酸氧化分解供能。
2.心肌细胞含有丰富的酮体利用酶,也能彻底氧化脂肪酸分解的中间产物(酮体)供能。正是由于心肌细胞优先利用脂肪酸,使其分解产生大量乙酰辅酶A,强烈抑制酵解途径的调节酶(磷酸果糖激酶-1),继而抑制葡萄糖酵解。
3.心肌细胞既富含细胞色素及线粒体,也富含LDH1 ,有利于乳酸氧化供能。所以,心肌主要通过有氧氧化脂肪酸、酮体和乳酸获得能量，极少进行糖酵解。
4.心肌从血液摄取各种营养物有一定域值限制,血液营养物水平超过域值越高,摄取越多。因此,心肌在饱食状态下不排斥利用葡萄糖,餐后数小时或饥饿时利用脂肪酸和酮体,运动中或运动后则利用乳酸。
(二)心肌细胞分解营养物质供能方式以有氧氧化为主
心肌细胞富含肌红蛋白、细胞色素及线粒体,前者能储氧，以保证心肌有节律持续舒缩运动所需氧的供应;后两者利于利用氧进行有氧氧化,所以心肌分解代谢以有氧氧化为主。即使氧消耗增加，如运动加剧,也极少发生“负氧债"心肌富含乳酸脱氢酶,以LDH1为主，与乳酸亲和力强,能催化乳酸氧化成丙酮酸，后者可羧化为草酰乙酸,有利于有氧氧化。
四、骨骼肌以肌糖原和脂肪酸为主要能量来源
(一)不同类型骨骼肌产能方式不同
不同类型骨骼肌具有的糖酵解、氧化磷酸化能力不同。红肌(如长骨肌)耗能多，富含肌红蛋白及细胞色素体系,具有较强氧化磷酸化能力,适合通过氧化磷酸化获能。白肌(如胸肌)则相反,耗能少,主要靠酵解供能。
(二)骨骼肌适应不同耗能状态选择不同能源
1.骨骼肌收缩所需能量的直接来源是ATP ,但其ATP含量有限,不足以维持持续、剧烈的收缩活动。短暂的骨骼肌收缩活动后,储存于肌内的高能物质(磷酸肌酸)在肌酸激酶催化下开始分解,将能量和～P转移给ADP,生成ATP。
2.骨骼肌有一定糖原储备,静息状态下肌组织获取能量通常以有氧氧化肌糖原、脂肪酸酮体为主;剧烈运动时糖无氧氧化供能大大增加。肌糖原分解不能直接补充血糖,乳酸循环是整合糖异生与肌糖酵解途径的重要机制。
五、脂肪组织是储存和动员甘油三酯的重要组织
(一)机体将从膳食中摄取的能量主要储存于脂肪组织
1.机体从膳食摄取的能量物质主要是脂肪和糖。生理情况下,餐后吸收的脂肪和糖除部分氧化供能外,其余部分主要以脂肪形式储存于脂肪组织，供饥饿时利用。
2.膳食脂肪以乳糜徽粒形式运输至脂肪组织，在脂蛋白脂肪酶作用下被水解摄取,用于合成脂肪细胞内脂肪储存。
3.膳食糖主要运输至肝转化成脂肪,以VLDL形式运输至脂肪组织,同样在LPL作用下被水解摄取，合成脂肪储存于脂肪细胞。脂肪细胞也能将糖转化为脂肪储存。一些氨基酸也能转化为脂肪。
(二)饥饿时主要靠分解储存于脂肪组织的脂肪供能
1.饥饿时抗脂解激素胰岛素水平降低脂解激素胰高血糖素等分泌增强,激活激素敏感性脂肪酶,将储存于脂肪组织的能量以脂肪酸和甘油的形式释放入血,经血循环运输至机体其他组织,作为能源利用。
2.肝还能将脂肪酸分解为酮体,经血液运输至肝外组织利用。所以,饥饿时血中游离脂肪酸水平升高,酮体水平也随之升高。 六、肾可进行糖异生和酮体生成
3.肾是可进行糖异生和生成酮体两种代谢的器官。肾髓质无线粒体,主要靠糖酵解供能;肾皮质主要靠脂肪酸及酮体有氧氧化供能。
4.一般情况下 ,肾糖异生产生的葡萄糖较少,只有肝糖异生葡萄糖量的10%。但长期饥饿(5~6周)后,肾糖异生的葡萄糖大量增加,可达每天40g,与肝糖异生的量几乎相等。
临床执医 生物化学与分子生物学 009 代谢的整合与调节