【生化】04遗传信息传递-癌基因与抑癌基因

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癌基因与 抑癌基因

• ◎癌基因与抑癌基因决定着细胞的生长、增殖和分化，是两种相括抗的力量，都需要通过其编码产物发挥作用。但癌基因的内容考出来的较多，所以请关注癌基因尤其是原癌基因的概念、编码产物及活化方式。在理解上应当紧紧与因子类旁分泌信号的转导途径联系起来。
• 癌基因
  • 癌基因：所有能编码生长因子、生长因子受体、细胞内信号转导分子及促进生长的转录调节因子的基因。 •所有促进细胞生长的蛋白：都是癌基因的产物 •癌基因的产物：与促进细胞增殖的细胞信号转导
  • 细胞癌基因： 原癌基因(c-)
    • 细胞癌基因/原癌基因(c-)： •广泛存在于正常生物基因组中，进化上高度保守 •是维持细胞正常功能、调控C生长和分化所必需 •若基因结构改变/表达失控，可诱导细胞恶性转化 •即原癌基因：正常细胞必需的，促进细胞生长
    • 编码产物
      • 癌基因编码产物与细胞信号转导过程： 受体型TPK-Ras-MAPK途径
      • 生长因子：本质为多肽
        • ①sis家族：编码产物与血小板生长因子结构类似 ②含GF：PDGF、EGF、FGE、TGF-β、IGF-1的基因
          • 产物为生长因子类多肽； 是促进生长的信号分子
        • 通过旁分泌/自分泌方式；结合单跨膜TPK受体； 经TPK信号途径发挥作用；促进细胞生长增殖
      • 生长因子受体：
        • ①各种GF的受体：EGFR、PDGFR ②HER-2，是EGFR的类似物
          • 产物为生长因子信号受体 (多为单跨膜TPK受体)
      • 细胞内信号转导分子
        • ①src家族：是src、abl，产物是酪氨酸蛋白激酶 ②raf：产物为丝/苏氨酸蛋白激酶 ③ras家族：编码小G蛋白
          • 产物为传递信号的各种分子
      • 转录因子
        • ①myc家族 ②fos、jun
          • 产物转录因子， 直接作用于DNA的顺式作用元件
    • 活化机制
      • ①点突变
        • 点突变：单点突变：单个碱基的改变引起编码蛋白产物的异常活化，信号持续传递。个碱基的改变引起编码蛋白产物的异常活化，信号持续传递。
      • ②原癌基因扩增
        • 原癌基因扩增：基因拷贝数增加引起蛋白产物含量增多，信号过多。
      • ③获得强启动子/增强子
        • 获得启动子或增强子：当逆转录病毒感染时，插入到原癌基因附近，病毒的启动子或增强子加强了原癌基因的表达，导致正常编码产物含量增加，信号过度。
      • ④染色质易位
        • 染色体易位：由于染色体片段的位置改变，使原癌基因靠近启动子或增强子，表达水平增高，产生过多的编码产物，信号传递增高。
      • 原癌基因的活化最终都使得编码产物过量表达， 促进生长的信号过度传递， 造成细胞生长过快，引发肿瘤产生。
  • 病毒癌基因(ν-)
    • 病毒癌基因(ν-)： •存在于病毒基因组中(多为逆转录病毒)， •不编码病毒的结构成分、不参与病毒复制， •能够直接引起细胞恶性增殖， •来源于被病毒感染宿主细胞的细胞癌基因
    • 第一个被证实携带癌基因的病毒：Rous肉瘤病毒 基因组中存在：src癌基因，产物是酪氨酸蛋白激酶
• 抑癌基因
  • 存在于正常生物细胞内，可以抑制细胞过度增殖，遏制肿瘤形成的基因，也称为抑癌基因。
  • Rh(视网膜母细胞瘤基因)
    • 最早被发现的抑癌基因
    • ①最早被发现的抑癌基因，最初发现于视网膜母细胞瘤的患儿
    • ②编码产物为RB蛋白，存在于细胞核内，是一种转录因子
    • ③正常的RB蛋白可以抑制基因的转录，被磷酸化后失活，相关基因得以表达，进而促进细胞周期，引起细胞过量增殖。
    • ④Rb基因失活见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、肺癌、乳癌等
  • p53(p53蛋白：基因卫士)
    • 检测DNA损伤； 突变失活见于多种肿瘤
    • ①与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因。
    • ②编码产物p53蛋白，被称为基因卫士。存在于细胞核内，具有转录因子活性(磷酸化为活性形式)
    • ③可以监测DNA的损伤并对损伤的DNA进行积极修复，如果修复失败则引导损伤细胞进入凋亡程序。
    • ④p53失活见于多种恶性肿瘤
  • 其它
    • p16：编码p16蛋白，p16失活见于黑色素瘤。
    • APC与DCC：基因突变多见于结肠癌。
    • PTEN：与肿瘤发生关系密切，基因突变见于多种肿瘤。 其编码产物是一个具有两种特异磷酸酶活性的抑癌蛋白
• 生长因子
  • 调节细胞生长与增殖的多肽类物质称为生长因子
  • ①大多是细胞癌基因的产物；本质属于多肽
  • ②多通过旁分泌、自分泌方式发挥作用；
  • ③其受体大多是单跨膜受体，同时还具有酪氨酸激酶活性
  • ④最终作用是调节细胞的生长、增殖和分化
  • 生长因子： 癌基因的产物、旁分泌的信号分子、 受体多为单跨膜TPK、促进细胞生长与增殖