药理学-传出神经系统药物

临床医学药理学之传出神经系统药物，概括药物的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应等等

传出神经系统药物

• 概述
  • 胆碱能神经元
    • 毒蕈碱型
      • M1位于中枢神经系统、外周神经元、胃壁细胞介导兴奋作用
      • M2抑制心脏，舒张血管平滑肌
      • M3收缩胃肠道、膀胱平滑肌，血管舒张，腺体分泌增加
    • 烟碱型
      • Nm位于神经肌肉接头，收缩骨骼肌
      • Nn型位于神经节
  • 肾上素能神经元
    • α1、α2血管收缩血压升高，血糖升高
    • β1位于心脏，兴奋心脏（正性肌力、频率、传导）
    • β2使平滑肌（支气管、血管、胃肠道、尿道）舒张
    • β3与脂肪分解有关
• 胆碱能神经药物
  • 胆碱能受体激动药
    • M型
      • 乙酰胆碱
        • 药理作用
          • 心血管系统
            • 舒张血管
            • 负性肌力、频率、传导
            • 缩短心房不应期
          • 兴奋胃肠道平滑肌，促进胃肠分泌
          • 兴奋泌尿道平滑，膀胱逼尿肌收缩
          • 腺体分泌增加
          • 瞳孔括，约肌缩小瞳孔，睫状肌收缩，调节近视
          • 收缩支气管
      • 毛果芸香碱（匹鲁卡品）
        • 药理作用
          • 眼
            • 缩小瞳孔：瞳孔括约肌收缩
            • 降低眼压：通过缩小瞳孔，使虹膜根部变薄，使前房角间隙扩大，房水更易进入巩膜静脉窦，使眼压下降。
            • 调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带放松，晶状体突凸，视近物，难以看清远物
          • 增加汗腺、唾液腺、泪腺分泌
        • 临床应用
          • 青光眼
          • 口腔干燥
          • 阿托品中毒的解救
          • 虹膜睫状体炎
    • N型
      • 烟碱（尼古丁）：短暂兴奋Nn受体，持续抑制Nm受体
  • 抗胆碱酯酶药
    • 可逆性抗胆碱酯酶药
      • 药理作用
        • 眼：缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛
        • 胃肠道：①促进胃平滑肌收缩及增加胃酸分泌②对食管下段具有兴奋作用，促进食管蠕动，增加张力③促进大肠、小肠的活动。
        • 骨骼肌神经肌肉接头：治疗剂量，对重症肌无力；大剂量，导致肌束震颤。
        • 心血管系统：交感和副交感神经（占优势）兴奋，表现为心率减慢、心输出量下降；大剂量引起血压下降。
        • 腺体：低剂量增加腺体分泌，高剂量增加基础分泌率
      • 临床应用
        • 重症肌无力
        • 腹气胀、尿潴留：新斯的明
        • 青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵
        • 竞争性神经肌肉阻滞药过量的解救，阿托品中毒的解救
        • 阿尔茨海默症
      • 常用药物
        • 新斯的明
          • 体内过程：①脂溶性低，口服吸收少而不规则，一般注射给药②不透过角膜，对眼的作用弱③在体内部分药物被血浆胆碱酯酶水解，随尿排出④不易进入中枢神经系统
          • 药理作用：兴奋程度：骨骼肌>胃肠平滑肌>腺体、眼、心血管、支气管平滑肌
          • 临床应用：重症肌无力
          • 禁忌症：机械性肠或沤尿道梗阻患者
        • 毒扁豆碱
          • 体内过程：可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收，易于透过血脑屏障
          • 药理作用：对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制；具有缩瞳、降低眼压以及收缩睫状肌而引起调节痉挛作用
          • 临床应用：治疗急性青光眼
    • 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）
      • 中毒机制：有机磷酸酯类与AChE酯解部位以共价键结合，形成难以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状
      • 中毒表现
        • 急性中毒
          • 胆碱能神经突触
            • N样症状：兴奋N1和N2受体，出现肌震颤、肌无力、心速过快、血压升高
            • M样症状：瞳孔缩小，腺体分泌增加，呼吸困难，厌食、恶心，心率减慢和血压下降
          • 中枢神经系统：先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识意糊
        • 慢性中毒：血中AChE活性活性持续性下降，瞳孔缩小
      • 治疗
        • ①消除毒物：用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，随后给予硫酸镁导泻
        • ②解毒药物：阿托品，AChE复活药
        • ③应用原则
          • 联合用药：阿托品+AChE复活药
          • 尺早用药
          • 足量用药
          • 重复用药
        • ④对症治疗
          • 维持患者气道通畅
          • 用地西泮控制持续惊厥
          • 抗休克
  • M型受体阻断药
    • 阿托品
      • 体内过程：口服后由胃肠道迅速吸收，透过血脑屏障；广泛分布于全身组织；阿托品以原形经尿排泄
      • 药理作用
        • 腺体：使腺体分泌减少，作用程度：唾液腺>汗腺>泪腺>呼吸腺>泪腺
        • 眼
          • 扩瞳：阻断瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌松弛
          • 眼压升高：瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，使前房角间隙变窄，阻碍房水回流进入巩膜静脉窦，造成眼压升高
          • 调节麻痹：阻断睫状肌M受体，睫状肌松驰，悬韧带拉紧，晶状体变平，视远物，看不清近物
        • 平滑肌：解除痉挛，松弛作用；抑制胃肠道平滑肌，降低尿道和膀胱逼尿肌的张力
        • 心血管
          • 心脏：治疗量使心率减慢，是由于阻断副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，减弱ACh释放的负馈抑制作用；大剂量阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加快
          • 血管：治疗量对血压无明显影响；大剂量使血管扩张
        • 中枢神经系统：不明显
      • 药理机制：①阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药②大剂量阿托品对神经节的N受体具有阻断作用
      • 临床应用
        • ①解除平滑肌痉挛：适用于内脏绞痛，如胃绞痛、胆绞痛、肾绞痛，也可用于儿童遗尿症
        • ②抑制腺体分泌：全麻前给药，严重盗汗，重金属中毒
        • ③眼科应用：虹膜睫状体炎，验光、眼底检查
        • ④缓慢型心律失常
        • ⑤抗休克
        • ⑥解救有机磷酸酯类中毒
      • 不良反应：口干、视力模糊、心率加快，青光眼、前列腺肥大者禁用
    • 东莨菪碱：易透过血脑屏障，具有较强中枢抑制功能
    • 山莨菪碱：不易透过血脑屏障
  • N型受体阻断药
    • 神经节阻断药
    • 肌松药
      • 琥珀胆碱（除极化型）
        • 除极化型肌松药：又称非竞争型肌松药，与神经肌肉接头后膜的胆碱受体有较强的亲和力，且不易被胆碱酯酶分解，产生与Ach相似但较持久的除极化作用，使后膜Nm受体不能对Ach起反应，从而使骨骼肌松驰。
        • 特点
          • ①可出现肌束颤动
          • ②产生快速耐受性
          • ③抗胆碱酯酶（新斯的明）不能解救，反而加强
        • 药理作用
          • ①作用快而短暂
          • ②肌松作用依次为颈部肌肉，肩胛，腹部，四肢
          • ③作用强度：颈部、四肢肌肉>面>舌>咽>咀嚼肌
        • 临床应用
          • ①气管内插管、气管镜、食管镜检查等
          • ②辅助麻醉
        • 不良反应：窒息、眼压升高、肌束颤动、血钾升高、心血管反应、恶性高热
      • 筒箭毒碱（非除极化型）
        • 非除极化型肌松药（竞争型肌松药）：与Ach竞争神经肌肉接头的Nm胆碱受体，但不激动受体，能竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松驰。可被新斯的明解救。
        • 药理作用
          • ①肌松作用：依次为眼、头颈部、躯干四肢、膈肌和呼吸肌
          • ②组胺释放作用
          • ③神经节阻滞作用
        • 临床应用：麻醉辅助药
• 去甲肾上腺素能药物
  • 肾上腺素受体激动药
    • α受体激动药
      • 去甲肾上腺素
        • 体内过程
          • ①口服因局部作用使胃黏膜血管收缩而影响吸收，在肠内易被碱性肠液破坏
          • ②皮下注射时，因血管剧烈收缩吸收较少，且易发生局部坏死
          • 一般采用静脉滴注给药
          • ③不易透过血脑屏障
        • 药理作用
          • ①血管
            • 激动血管α1受体，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉。皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管
            • 冠状血管扩张，主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（腺苷）增加所致，同时因血压升高，提高冠状血管灌注压，故冠脉流量增加
          • ②心脏：较弱激动心脏β1受体，兴奋心脏；整体情况下，心率由于血压升高而反射性减慢使心排出量不变或下降
          • ③血压
            • 小剂量：收缩压升高，舒张压升高不明显，故脉压增大
            • 大剂量：收缩压、舒张压都升高，脉压减小
          • ④其他
            • 大剂量时血糖升高；对孕妇增加子宫收缩频率
        • 临床应用：①神经源性休克②药物中毒低血压③上消化道出血
        • 不良反应：①局部组织缺血坏死②急性肾衰竭③停药后血压下降
        • 禁忌症：高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍、孕妇
      • 间羟胺
      • 去氧肾上腺素和甲氧明：α1受体激动药，扩大瞳孔
    • α、β受体激动药
      • 肾上腺素
        • 化学特点：见光易失效，在中性或碱性溶液中易失活
        • 体内过程：口服不易吸收，一般静脉滴注或注射；不易透过血脑屏障
        • 药理作用
          • ①心脏：作用于心肌、传导系统和窦房结的β受体，加强心脏收缩性，加快传导，加快心率，提高心脏兴奋性；剂量过大或注射速度过快，可引起心律失常。
          • ②血管
            • 激动血管平滑肌的α受体，血管收缩
            • 激动肝、骨骼肌β2受体，血管舒张
            • 舒张冠状血管：机制a.兴奋冠状血管β2受体；b.心脏的收缩期缩短，相对延长舒张期；c.心肌细胞释放扩血管物质，如腺苷
          • ③血压
            • 治疗量：皮肤血管收缩，收缩压和舒张压升高；骨骼肌血管舒张，舒张压不变或下降，脉压增大
            • 大剂量：由于缩血管反应，收缩压和舒张压都升高
            • 注：预先给予α受体阻断药，肾上腺素升压作用可被反转
          • ④平滑肌
            • 支气管平滑肌
              • 激动支气管平滑肌β2受体，发挥舒张支气管作用，抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质
              • 激动支气管黏膜血管α受体，使其收缩，降低毛细血管通透性，有利于消除黏膜水肿
            • 胃肠平滑肌：使其张力降低、自发性收缩频率和幅度减少
            • 膀胱逼尿肌舒张，三角肌和括约肌收缩
          • ⑤代谢
            • 肝糖原分解，血糖升高
            • 加速脂肪分解，血中游离脂肪酸升高
            • 皮肤血管收缩，散热减少，体温升高
        • 临床应用
          • ①心脏骤停
          • ②过敏性休克（首选药）
            • 激动α受体，收缩小动脉，血压升高，降低毛细血管通透性
            • 激动β受体，改善心功能，缓解支气管痉挛
            • 减少过敏介质释放，扩张冠状动脉
          • ③支气管哮喘：仅用于急性发作
          • ④治疗青光眼：降低眼压
          • ⑤局部应用：与麻醉药耐伍，延长时间；鼻黏膜和牙龈表面止血
        • 禁忌症：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢
      • 多巴胺
        • 体内过程：口服易在肠和肝中被破坏而失效，一般静脉滴注；不易透过血脑屏障
        • 药理作用
          • ①心血管
            • 低浓度：作用于多巴胺受使细胞内cAMP水平提高而导致血管舒张
            • 高浓度：激动心脏β1受体，使心肌收缩力增强，心排出量增加
          • ②血压
            • 低剂量：增加收缩压，舒张压不变，脉压增大，外周阻力变化不大
            • 高剂量：激动α受体，血管收缩，外周阻力升高，血压升高
          • ③肾脏
            • 低剂量：激动D1受体，舒张肾血管，肾血流量增加，肾小球滤过率增加
            • 高剂量：激动α受体，肾血管明显收缩
        • 临床应用：①感染中毒性休克、心源性休克、出血性休克；②充血性心力衰竭；③急性肾衰竭
        • 不良反应：心动过速、心律失常、肾血管收缩
      • 麻黄碱
        • 化学特点：①化学性质稳定，口服有效；②拟肾上腺素作用弱而持久；③中枢兴奋作用明显；④易产生快速耐受性
        • 体内过程：口服易吸收，可通过血脑屏障
        • 药理作用
          • ①兴奋心脏，增强心肌收缩力，增加心排出量，心率变化不大
          • ②松驰支气管平滑肌
          • ③显著中枢兴奋作用
          • ④快速耐受性：受体遂渐饱和与递质逐渐消耗
        • 临床应用：①预防支气管哮喘；②消除鼻塞；③防治某些低血压状态；④绶解荨麻疹和血管神经性水肿
    • β受体激动药
      • 异丙肾上腺素
        • 体内过程：口服易失效，气雾剂吸入给药吸收较快，舌下含服吸收较快；作用维持时间较肾上腺素略长
        • 药理作用
          • ①心脏：激动β1受体，正性肌力和正性频率作用，缩短收缩期和舒张期
          • ②舒张血管，升高收缩压，降低舒张压，脉压增大
          • ③舒张血管平滑肌，抑制组胺等过敏性物质释放
        • 临床应用：①心脏骤停；②房室传导阻滞；③支气管哮喘；④休克
        • 不良反应：心悸，头晕，心律失常
      • 多巴酚丁胺：治疗心肌梗死并发心力衰竭
  • 肾上腺素受体阻断药
    • α受体阻断药
      • 酚妥拉明
        • 体内过程：生物利用度低，作用维持3～6小时，一般注射给药
        • 药理作用
          • ①血管：阻断血管平滑肌α1受体和直接扩张血管作用，血管舒张，血压下降
          • ②心脏：兴奋心脏，增强心肌收缩力，加快心率，增加心排出量；机制：a.反射性兴奋交感神经引起；b.阻断前膜α2受体，促进NA释放，激动心脏β1受体
          • ③其他：阻滞钾通道作用；阻断5-HT受体；拟胆碱作用；组胺样作用
        • 临床应用
          • ①治疗外周血管痉挛性疾病
          • ②去甲肾上腺素滴注外漏
          • ③治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死
          • ④抗休克
          • ⑤诊断肾上腺嗜铬细胞瘤
          • ⑥药物引起的高血压
        • 不良反应：①低血压；②腹痛、腹泻、呕吐、溃疡病；③心律失常、心绞痛
        • 禁忌症：胃炎、胃十二指肠溃疡、冠心病
      • 酚苄明
        • 体内过程：局部刺激强，不作肌内或皮下注射，一般静脉滴注；大剂量用药可蓄积于脂肪中，然后缓慢释放，故作用持久
        • 药理作用
          • ①舒张血管，降低外周阻力，降低血压；
          • ②心率加快；机制：由于血压下降所引起反射作用，以及阻断突触前膜α2受体作用和对摄取-1、2的抑制作用
          • ③抗5-HT及抗组胺作用
        • 临床应用
          • ①用于外周血管痉挛性疾病
          • ②用于感染性休克
          • ③治疗嗜铬细胞瘤
          • ④治疗良性前列腺增生
        • 不良反应：直立性低血压、反射性心动过速、心律失常、鼻塞
    • β受体阻断药
      • 药理作用
        • 1.β受体阻断作用
          • （1）心血管系统：抑制心脏，减慢心率，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，对高血压病人具有降压作用
          • （2）支气管平滑肌：阻断支气管平滑肌β2受体，收缩支气管平滑肌，增加呼吸道阻力，有时诱发或加重哮喘
          • （3）代谢
            • ①脂肪：减少脂肪分解
            • ②糖：儿茶酚胺增加肝糖原分解
            • ③甲状腺功能亢进时：抑制T4转变为T3的过程，有效控制甲亢
          • （4）肾素：阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素的释放
        • 2.内在拟交感活性：有些β肾上腺素受体阻断药除了阻断作用外，对其具有部分激动作用
        • 3.膜稳定作用：降低细胞膜对离子的通透性
        • 4.眼：降低眼压，治疗青光眼
      • 临床应用
        • 1.心律失常
        • 2.心绞痛和心肌梗死
        • 3.高血压
        • 4.充血性心力衰竭
          • ①改善心脏舒张功能
          • ②缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害
          • ③抑制前列腺素或肾素所致的缩血管作用
          • ④上调β受体，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性
        • 5.甲状腺功能亢进
      • 不良反应
        • 1.心血管反应：心脏功能抑制
        • 2.诱发加重支气管哮喘
        • 3.反跳现象：突然停药，可引起病情加重
      • 典型药物
        • 非选择性
          • 普萘洛尔
            • 体内过程
              • ①口服吸收率大于90%
              • ②首过消除率较高
              • ③易于通过血脑屏障和胎盘屏障
              • ④个体差异大
            • 药理作用：阻断作用较强，无内在拟交感活性，膜稳定作用
            • 临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、甲亢
          • 噻吗洛尔：减少房水生成，降低眼压，治疗开角型青光眼；无内在拟交感活性和膜稳定作用
          • 吲哚洛尔：有内在拟交感活性
        • 选择性β1：美托洛尔：治疗高血压、心绞痛
    • α、β受体阻断药
      • 拉贝洛尔
      • 卡维地洛：治疗充血性心力衰竭
• 肾上腺素升压作用的翻转