管理毒理学

关于管理毒理学的知识梳理、包括概述、安全性评价、风险分析等等内容。对此有兴趣的朋友也可以参考一下哟。

管理毒理学

• 概述
  • 化学品安全性管理
    • 许可制度（licensing）
      • 核心是颁发许可证，用于与人体直接接触的产品，如食品、药品、化妆品
    • 登记制度（notification）
      • 主要用于管理工业和环境化学物
        • 登记制度要求在产品生产上市前向管理机构提供有关资料，并确保它尽可能地被安全使用，包括进行必要的毒性试验，采用适当的分类标签，制定安全贮存、运输和排放的措施，以及意外泄露事故的处理。
  • 毒理学家在化学品管理中的作用
    • 参与有关法律、法规的制订，提供技术支持和技术咨询
    • 在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品
    • 为化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持
    • 在对优先化学品的卫生标准和环境标准制订中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制定安全限值中起关键性作用。
    • 对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审。
    • 对重要的环境污染物和化学品进行风险评估
    • 参与化学事故的应急救援
• 安全性评价
  • 概念
    • 化学物的安全性评价（safety evaluation）即按照一定的程序要求对化学物的毒作用进行检测，综合毒性试验的结果，说明化学物的毒性作用特点，提出未观察到有害作用剂量或有毒阈剂量，评价在规定条件下对人体健康是否安全。
    • 安全性评价常用于
      • 暴露可能受控制的化学物的安全评价
        • 例如对食品添加剂和在食物中杀虫剂和兽药等残留物的评价
      • 新化学物或新产品生产、使用的许可和管理
  • 一般遵循分阶段试验的原则
    • 急性毒性试验是所有毒理学试验的基础，LD50是蓄积毒性试验、致畸试验、亚慢性（慢性）毒性试验和某些致突变试验剂量设计的参考依据；慢性毒性试验各组剂量和观察指标的选择要参考亚慢性毒性试验的结果。
  • 毒理学安全性评价的基本内容
    • 毒理学实验前有关资料的收集
      • 化学结构式、纯度、杂志含量、沸点、蒸气压、溶解性以及类似物的毒性资料、人体可能的摄入量
      • 受试物应用工业品或市售商品，而非纯化学品，以反应人体实际接触情况
    • 化学物毒理学试验的程序和项目
      • 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性评价
        • 急性毒性评价，一般要求用两种动物、两种染毒途径进行。通过急性毒性试验求得LD50. 通过皮肤接触的化学物还需进行皮肤、黏膜刺激试验，皮肤致敏试验，皮肤光毒和光变态反应试验等局部毒性的评价。
      • 第二阶段：一般包括遗传毒理学试验和致畸试验
        • 判断受试物的胚胎毒作用及对胎仔是否具有致畸作用。
      • 第三阶段：一般包括亚慢性毒性试验、繁殖试验和代谢试验
        • 亚慢性试验：①进一步确定毒作用性质和靶器官 ②初步确定阈剂量或最大无毒作用剂量 ③为慢性/致癌试验提供剂量、指标的选择依据。 繁殖试验一般要去进行两袋繁殖试验 代谢试验：①一般是测定染毒后不同时间外源化学物原型或其代谢物在血液。组织及排泄物中的含量，以了解外源化学物的吸收、分布、排泄特点及敏感的接触标志，了解蓄积性及毒性作用的可能靶器官。
      • 第四阶段：包括慢性毒性试验和致癌试验
        • LOAEL和NOAEL值
    • 人群暴露资料（试验外推不确定性）
      • 实验动物与人对外源化学物敏感性不同
      • 试验选用较大染毒剂量比人实际接触的剂量大得多，存在大剂量向小剂量外推的不确定性
      • 小数量实验动物到大量人群外推的不确定性
      • 品系单一到多人种和种族
      • 具有决定性意义
        • 人体资料对对于评价外源化学物对人体的危害是最直接、可靠的，往往是对外源化学物 安全性进行再评价的重要资料
  • 3R原则和毒理学替代法
    • 减少（reduction）
      • 是指在科学过程中使用较少的实验动物获得相同的信息或使用同等数量的动物获得更多的信息。
    • 替代（replacement）
      • 是指不利用实验动物进行检测或试验，同样可以达成特定目的的试验方法
    • 优化（refinement）
      • 是指实验过程中任何可能减少或消除动物疼痛及痛苦的方法
• 风险分析
  • 风险分析基本概念
    • 危害（hazard）
      • 是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。
    • 风险（risk）
      • 也称为风险性或危险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。
    • 风险分析（risk analysis）
      • 是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。
      • 风险评估（risk assessment）
        • 指对不良结果发生的概率进行描述和定量
        • 环境风险评估
        • 健康风险评估
          • 评估基于人群流行病学资料、毒理学试验资料、环境化学物的接触资料等科学数据的分析。 确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，包括对有害作用性质、强度的定性描述，接触水平与可能出现损害的风险水平的定量评定及对于评价结论和评定的不确定性的分析和描述。
          • 危害识别
          • 危害表征（hazard characterization）
            • 危害表征即对与危害因素有关的不良健康作用进行定量描述。可以利用动物试验、人体及流行病学研究确定危害因素与各种不良健康作用之间的剂量-反应关系。
            • 阈值法
              • RfD=NOAEL或LOAEL/（UFs×MF）
                • 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）。RfD和RfC为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的风险可以忽略。
                • UFs为不确定系数
                • MF为修正系数
              • 基准剂量（BMD）
                • BMD替代NOAEL/LOAEL来推导RfD的方法
                • BMD是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。
                • 优点
                  • 依据剂量-反应关系推导出来增加了可靠性和准确性
                  • BMD值是采用引起反应剂量值的95%可信限下限，在计算时必须把试验组数、试验动物数及指标观察值的离散度等作为参数纳入。
            • 非阈值法
              • 一般选用可接受的风险水平是百万分之一（10-6）
          • 暴露评定
            • 确定人群接触总量，阐明接触表征
          • 风险表征（risk characterization）
            • 即在危害识别、危害表征和暴露评估的基础上，对评估结果进行综合分析，描述危害因素对人群健康产生不良作用的风险及其程度以及评估过程中的不确定性，为管理部门进行化学物的风险管理提供依据。
            • 有阈值毒性化学物的风险表征
              • 判断人群受化学物损害的风险，如果人群接触水平低于RfD,则风险可忽略
              • 人群中接触量超过RfD的人
                • R=（EED/RfD）×10-6
                  • R为发生某种健康危害的终生风险
                  • EED为人群总接触量估计值
            • 无阈值毒性化学物的风险表征
            • 不确定性分析
          • 健康风险评估和安全性评价
            • 健康风险评估是在安全性评价的基础上发展起来的，两者有联系，也有区别
            • 安全性评价和风险评估的危害识别阶段所用的毒性测试的实验方法基本相同，安全性评价表示为确定安全的程序，安全性评价具有预警性质，以NOAEL/LOAEL或从基准剂量作为外推的起始点，并考虑变异性和不确定性，制订安全限值或暴露指导值。
            • 安全性评价常用于暴露可能是受控制的化学物的安全评价情形中（例如用于对食品添加剂和食物中杀虫剂和兽药等残留物的评价），新化学物或新产品生产、使用的许可和管理
            • 风险评估通常在较高暴露范围（即高于安全限值或VSD的暴露范围）内进行研究，将暴露水平与剂量-反应曲线比较，并确定实际的风险水平（损害作用的发生率）。
        • 可接受风险（acceptable risk）
          • 指公众及社会在精神及心理等方面可以承受的风险。
        • 实际安全剂量（virtually safe dose，VSD）
          • 相应于可接受风险水平的外源化学物接触剂量称为实际安全剂量 对于致癌性，一般认为接触某化学物终生所致的风险在百万分之一或以下，为可接受的风险。
      • 风险管理（risk management）
        • 零风险管理
          • 食品、药品、化妆品——可忽略的风险的概念
        • 传统使用的物质
        • 推荐安全限值
          • 用于有阈值毒性化学物的管理
        • 可忽略的风险
          • 对于肿瘤，一般把终身暴露不产生大于百万分之一的超额癌症风险作为“可忽略风险”
        • 效益-风险分析
      • 风险交流(risk communication)
        • 是指在风险分析全过程中，风险评估者、风险管理者、消费者、产业界、学术界和其他利益相关方对风险、风险相关因素和风险感知的信息和观点，包括对风险评估结果解释和风险管理决策依据的交流过程。
        • 风险交流的意义
          • 有利于科学理解风险信息
          • 有助于风险管理措施实施
          • 有助于建立社会信任
          • 在交流过程中达成相关知识的宣传
        • 风险交流的原则
          • 互动性
          • 公开、透明性
          • 及时性