肝病（中）

对肝脏疾病包括肝硬化、肝性脑病、PBS、肝癌等多种疾病的病因、病理、临床表现、治疗等知识梳理。干货满满。喜欢的朋友建议收藏观看。

肝病（中）

• 肝硬化
  • 病因：病毒性肝炎、慢性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、长期胆汁淤积、药物或毒物、肝血运障碍（慢性右心衰、心包炎等）、遗传与代谢性疾病（铜代谢障碍、血色病）、免疫紊乱、血吸虫病、隐源性肝硬化
  • 病理
    • 特点：在肝坏死的基础上，小叶结构塌陷，弥漫性纤维化及肝脏结构破坏，代之以纤维包绕的异常肝细胞结节（假小叶）和肝内血管解剖结构的破坏。
    • 小结节性肝硬化：酒精性、胆汁淤积性、血色病和淤血性肝硬化常属此型
    • 大结节性肝硬化：慢性乙型肝炎和丙型肝炎
    • 大小结节混合型肝硬化
    • 脾中等度肿大
    • 胃肠道：门脉高压导致食管、胃底、直肠黏膜下层静脉曲张、淤血。
    • 肾脏
      • HBV抗原-抗体循环复合物形成免疫损伤→膜性、膜增生性、系膜增生性肾小球肾炎、肾小球硬化
      • 门脉高压、腹水形成后→有效循环不足→肾入球小动脉痉挛收缩→肾小管变性坏死
      • 持续低血钾、肝功失代偿，胆红素在肾小管沉积、胆栓形成→肾小管变性坏死、急性肾损伤
    • 内分泌腺常有萎缩、退行性变
  • 病理生理
    • 门静脉高压症
      • 肝门静脉楔入压与游离压之差=肝静脉压力梯度（HVPG）：定量表示窦性门静脉高压的程度。门静脉压力持续升高（HVPG≥6mmHg）为门静脉高压。
      • 门静脉阻力增加（始动因子）：肝窦及其流出道受阻（肝窦结构改变、缩血管激素增加：内皮素、5-羟色胺等）
      • 门静脉血流增加：肝硬化时对去甲肾上腺素清除力降低→心脏收缩增加、心输出量增加→内脏高动力循环→门静脉血流则增加
      • 门静脉高压后果
        • 侧支循环形成
          • 食管下段和胃底静脉曲张：该静脉距门静脉主干最近，最直接持续受门脉高压影响。 HVPG≥10mmHg→静脉曲张 HVPG≥12mmHg→可能出血、腹水 HVPG≥20mmHg→出血不易控制 门脉高压性胃病：门脉高压导致胃底静脉曲张，胃底黏膜血管扩张充血、黏膜水肿糜烂
          • 腹壁静脉显露和曲张：脐静脉起源于肝内门静脉左支，因此肝外门静脉阻塞时无脐静脉开放，亦无腹壁静脉曲张。
          • 直肠下静脉丛：肛管、直肠下静脉曲张，易破裂便血。
          • 腹膜后交通支
          • 侧支循环建立后， 大量血不经肝流入体循环
            • 肝细胞营养障碍、坏死增加、代谢障碍
            • 毒素清除减少→内毒素血症、肝性脑病
        • 脾肿大：脾亢
        • 腹水
          • 形成机制
            • 门脉高压
            • 内脏动脉扩张
            • 血浆胶体渗透压降低
            • 激活交感神经、RAAS系统、抗利尿激素增加
          • 自发性细菌性腹膜炎SBP：肝硬化患者肠道菌群过度生长、肠壁通透性增加
          • 肝硬化腹水为漏出液，血浆-腹水白蛋白梯度（SAAG）＞11g/l，腹水总蛋白＜25g/l；合并自发性腹膜炎时为渗出液，但SAAG仍＞11g/l。
            • SAAG≥11g/l提示门脉高压所致腹水
    • 内分泌变化
      • 主要表现为性激素紊乱：肝脏灭活雌激素减弱，雄激素转换为雌激素→雌激素水平升高→肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育
      • 甲状腺激素：5‘脱碘酶活性降低，T4转化为T3减少→生化性低T3综合征 肝硬化→血氨增高→多巴胺类似物减少→TSH水平增高
    • 呼吸系统
      • 肝性胸水
      • 门脉性肺动脉高压：肺动脉收缩、肺动脉内膜纤维化和微笑血栓形成
      • 肝肺综合征HPS：肝脏对肺部扩血管活性物质灭活能力降低和肺部NO增加→肺血管阻力降低→肺前毛细血管或毛细血管扩张，是氧分子难以弥散到毛细血管中去，→低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加； 进展性肝病、肺内血管扩张、低氧血症/肺泡-动脉氧梯度增加（＞20mmHg）组成三联征。 杵状指、紫绀、动脉氧分压＜70mmHg，考虑此征
    • 泌尿系统：肝肾综合征HRS：肝硬化患者内脏动脉扩张，有效循环不足，激活肾素系统及交感系统→肾动脉收缩，肾内血供不足→急性肾损伤。肾实质无病变，是可逆的肾损伤）终末期肝硬化最常见且最严重并发症。
      • 肝肾综合征诊断标准：在没有休克、持续细菌感染、失水、使用肾毒性药物情况下， 血清肌酐＞132.6umol/l或24h肌酐清除率＜40ml/min；在停用利尿剂和1.5L血浆扩容后上述肾功能指标无好转。尿蛋白＜500mg/d，未发现梗阻性泌尿道疾病或肾实质病变。
    • 血液系统：脾亢→全血细胞减少；肝脏合成障碍→凝血因子合成减少→凝血酶原时间延长；血小板质与量降低，常有贫血、出血倾向。
    • 心血管系统：肝硬化性心肌病
    • 神经系统：肝性脑病
  • 临床表现
    • 代偿期肝硬化
      • 临床1期：无静脉曲张、无腹水
      • 临床2期：无腹水，有食管静脉曲张无出血
      • 可无症状，或有食欲减退、乏力、消化不良、腹泻等
    • 失代偿期肝硬化
      • 临床3期：有腹水，伴或不伴食管静脉曲张，无出血
      • 临床4期：食管静脉出血，伴或不伴腹水
      • 临床5期：出血脓毒血症/肝肾综合征
      • 腹胀、腹痛（腹水感染、肝癌） 消化道出血、神志改变、黄疸瘙痒、
        • 出血倾向：皮肤粘膜出血点，月经过多
        • 内分泌失调：性功能减退，男性乳房发育、女性闭经、不孕
        • 糖尿病患病率增加：外周性胰岛素抵抗、糖耐量异常
  • 肝储备功能诊断
  • 治疗
    • 休息：代偿期可工作，失代偿期应卧床休息
    • 饮食：肝硬化是一种慢性消耗性疾病，给予高维生素、易消化的食物，严禁饮酒。可食瘦肉、河鱼、豆制品、牛奶等，食管静脉曲张者应禁食坚硬粗糙食物。
    • 药物治疗
      • 抗病毒治疗
        • 代偿期指征：HBV≥10⁴copies/ml，ALT可正常； HBV＜10⁴copies/ml，ALT升高
        • 失代偿期指征：HBV DNA阳性、ALT正常或升高
        • 首选抗病毒作用强、低耐药的核苷类似物，恩替卡韦，终身服药
        • 代偿期丙肝肝硬化：长效干扰素+利巴韦林
      • 抗纤维化药物：扶正化瘀胶囊、虫草菌丝、复方鲎甲软肝片
    • 腹水
      • 腹水的一般治疗
        • 控制水和钠盐的摄入：轻中度腹水在限钠饮食和卧床休息后可自行消退，稀释性低钠血症患者应限制水的摄入（800-1000ml/d）
        • 利尿剂应用：首选螺内酯，60-100mg/d，早上顿服，根据利尿反应，每4-5天增加60-100mg，直到最大剂量400mg/d。如出现肝性脑病、低钠血症（血钠＜120mmol/l），肌酐＞120mmol/l应停用利尿剂，可用胶体或盐水扩容。避免24h内血钠上升＞12mmol/l
        • 提高血浆胶体渗透压：白蛋白、血浆
        • 避免使用非甾体类消炎药、血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂
      • 难治性腹水
        • 对大量利尿剂（螺内酯400mg/d，呋塞米160mg/d）缺少反应或在小剂量利尿剂时就发生肝性脑病，低钠、高钾等，属于难治性腹水
        • 治疗首先应针对导致顽固性腹水的发生的一些可逆性原因：不适当限钠、利尿，使用肾毒性药物，SBP，门静脉、肝静脉栓塞，未经治疗的活动性肝病；
        • 排放腹水、输注白蛋白:无肝性脑病、上消化道出血、感染、Child-PughA、B级，无出血倾向（INR＜1.6，PLT＞50*10⁹/L）可于1-2h内排腹水4-6L，同时每升腹水补充白蛋白6-8g，排放后应用螺内酯支持治疗。
        • 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）：仅用于无严重肝功能衰竭、无肝性脑病、放腹水不能解决问题者；
        • 肝移植
    • 并发症治疗，见教材
• 肝性脑病HE
  • 分型
    • A型：急性肝衰竭时发生，常于起病2W内出现脑病，亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2-12W
    • B型：先天血管畸形、肝内或肝外水平门静脉血管部分阻塞 外伤、类癌、骨髓增殖性疾病引起高凝→门静脉栓塞 淋巴瘤、转移癌、胆管细胞癌压迫→门脉高压
      • 造成门体旁路，肝组织学正常
    • C型：肝硬化所引起，发作性HE; 持续性HE; 轻微肝性脑病MHE
  • 发病机制
    • 氨中毒学说：结肠内PH＜6，NH3重血液弥散入肠腔；PH＞6，NH3入血
    • γ-氨基丁酸与内源性苯二氮卓
    • 芳香族氨基酸与假神经递质
    • 锰离子
    • 诱因
      • 消化道出血：肠道积血→血氨等毒素升高
      • 高蛋白饮食：肠内产氨增多
      • 低钾性碱中毒：使用排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻、进食过少→低血钾→K+出细胞，H+入细胞→细胞外液H+减少，利于NH3通过血脑屏障
      • 低血容量与缺氧：低血容量→肾前性氮质血症→血氨升高；脑细胞缺氧对氨毒性耐受下降
      • 药物：麻醉、阵痛、催眠、镇静激活γ-氨基丁酸诱发HE
      • 便秘：肠道毒素吸收
  • 临床表现
    • 急性HE诱因不明显，常伴脑水肿，高颅压，数日内即进入昏迷至死亡
    • West Haven分级
      • 0期（轻微肝性脑病MHE）：无精神、神经表现，常规精神、神经系统检查无异常，但神经心理检查（数字连接试验、轨迹描绘试验等）可有异常
      • I期（前驱期）
        • 轻度性格改变和行为异常（欣快激动、淡漠少语、衣冠不整、随地便溺）。
        • 应答尚准确，但吐词不清或缓慢
        • 不能完成简单的计算和智力构图（搭积木、用火柴摆五角星）
        • 可有扑翼杨震颤
        • 脑电图正常
      • II期（昏迷前期）
        • 意识错乱、嗜睡障碍（嗜睡或昼睡夜醒）、行为异常
        • 定向力、理解力减退，对时、地、人的概念混乱、言语不清、举止反常
        • 可有幻觉、恐惧、狂躁
        • 有明显神经体征（腱反射亢进、肌张力增加、踝阵挛、Babinski征阳性）
        • 存在扑翼杨震颤，可出现不随意运动及运动失调
        • 脑电图有特征性异常
        • 可出现肝臭
      • III期（昏睡期）
        • 以昏睡、精神错乱为主，大部分时间昏睡，但可唤醒，醒时尚可应答，常伴有神志不清和幻觉
        • 扑翼杨震颤可引出，肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗
        • 锥体束征阳性（锥体束征包括Babinski、Chaddock、Oppenheim、Gordon等）
      • IV期（昏迷期）
        • 神智完全丧失，不能唤醒。
        • 浅昏迷时，对疼痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进
        • 扑翼样震颤无法引出
        • 深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和过度换气
  • 检查
    • 血氨：正常空腹静脉血氨18~72umol/l；动脉比静脉更有意义；慢性HE血氨多升高，急性HE多正常。
  • 诊断依据
    • 严重肝病和广泛门体侧支循环
    • 精神紊乱、昏睡、昏迷
    • 有肝性脑病诱因
    • 明显肝功能损害或血氨增高，扑翼样震颤和典型的脑电图改变
  • 鉴别诊断：精神病、代谢性脑病（酮症、尿毒症）、中毒性脑病（酒精、重金属）、颅脑病变
  • 治疗
    • 及早识别并纠正、去除诱因
    • 营养治疗
      • 急性期首日患者禁蛋白饮食，予葡萄糖保证能量供应
      • 慢性HE无需禁蛋白，摄入1-1.5g/（kg·d）
      • 口服或静脉使用支链氨基酸制剂
      • 植物、奶制品蛋白优于动物蛋白
    • 减少肠道氨源性毒物的生成和吸收
      • 清洁肠道：尤其消化道出血或便秘者；口服/鼻饲缓泻剂（乳果糖、25%硫酸镁）；生理盐水/弱酸液灌肠，一方面排出积血，一方面保持肠道酸性状态；
      • 口服不吸收双糖：乳果糖是治疗HE一线药物；乳梨醇
      • 肠道非吸收抗生素：利福昔明-α晶型，广谱、抑制肠道产氨细菌生长，可作为MHE和I~III期HE
      • 微生态制剂：乳酸杆菌、双歧杆菌等
    • 促进体内氨的清除：鸟氨酸门冬氨酸20-40g/d+葡萄糖液
    • 拮抗神经毒素对神经递质的抑制作用：氟马西尼（对急性HE有利）
    • 暂时性肝脏支持：人工肝
    • 肝移植
    • 对症治疗