病理生理学 第二章 基因功能紊乱

病理生理学第2章，基因功能紊乱。内容涵盖1、染色体畸变2、基因突变3、基因组不稳定性4、基因表达异常的知识点。

病理生理学 第二章 基因功能紊乱

• 染色体畸变
  • 染色体结构的改变
    • 缺失
      • 概念：区段缺失
      • 缺失杂合体：同源染色体中一条缺失，另一条完整
      • 缺失环
      • 假显性现象：一个显性基因的缺失，导致隐性基因显现出来。
      • 猫叫综合征：5号染色体短臂1区4带缺失
    • 重复
      • 额外增加了相同的区段，有顺接重复、反接重复、错位重复
      • 腓骨肌萎缩症（CMT）：常染色体显性遗传，，不同致病基因引起的周围神经单基因遗传病。
    • 倒位
      • 区段断裂，倒转180°，重新搭上去。仅改变基因顺序。倒位纯合体一般正常，9号染色体发生率最高。
      • 影响：倒位片段越长，重复或缺失的部分就越短，形成正常的配子或合子正常发育的可能性就越大，生育畸形儿的可能性就越大；片段越短，缺失或重复的片段就越长，配子或合子存活的概率就越小，就越容易流产。倒位是造成自发性流产、不育的重要原因。
    • 易位
      • 一条染色体的一段搭到一条非同源染色体上去。其它三个都是发生在同源染色体内结构的改变
      • 类型
        • 简单易位：一条染色体的末端，搭到另一条非同源染色体的末端，罕见
        • 相互易位：两条非同源染色体的每一条都有断点，形成断片，相互交换，最常见、重要
        • 移位易位：断裂的染色体片段插入到染色体的其他断裂位置
        • 复合易位：涉及三个以上断裂的易位
      • 影响：纯合子不明显，杂合子有不良遗传效应
      • 慢性粒细胞白血病：t(9；22），易位形成BCR-ABL融合人基因。
  • 染色体数目的改变
    • 染色体组：人的染色体组n=23
    • 整倍体变异：以染色体组为单位的增减，是倍数性改变。
    • 非整倍体变异：染色体数目的变化不是以整倍数变化。例唐氏（21三体综合征），2n+1=47条；特纳综合征，先天性卵巢发育不全。
• 基因突变
  • 概念
    • 自发突变：随机发生 诱发突变：诱变剂增加突变发生的频率
  • 分类
    • 根据细胞分类
      • 生殖细胞突变：发生在配子上
      • 体细胞突变：发生在体细胞上，不会遗传到下一代
    • 根据生物学效应分类
      • 具有致死性
      • 部分功能丧失
      • 隐性突变
      • 有益突变
    • 对氨基酸序列的影响分类
      • 同义突变：沉默突变，未改变所编码的氨基酸序列
      • 错义突变：改变了氨基酸序列，蛋白质功能受到影响
      • 无义突变：氨基酸的密码子改变为终止密码子，从而使肽链提前终止，蛋白质产物通常没有活性。
      • 移码突变：某位点插入或者缺失的碱基数目为非3的倍数，使该点之后的阅读框发生变化，从而一系列基因编码序列产生移位错位的改变。
  • 分子机制
    • 分型：突变仅发生在DNA的单个碱基上，即点突变 突变改变了一组小的重复序列单元的重复次数 移动基因发生的突变，以及外源DNA序列插入引起的突变
    • 点突变的发生机制：碱基置换，亚硝酸、紫外线照射皮肤
    • 动态突变的发生机制:重复次数，当次数超过阈值时可出现脆性位点或者表现出病症 强制性肌营养不良：常染色体显性遗传病，CTG三核苷酸重复，重复次数超过50次至上千次
    • 移动基因（转位因子）引起的突变以及外源DNA序列插入引起的突变
      • 转位因子：保留性转位；复制性转位
      • SVA逆转座子：SVA插入到SPTA1基因的第5个外显子，产生遗传性红细胞增多症
  • 相关疾病
    • 生殖细胞突变是单基因遗传的主要病因
      • 神经性耳聋
    • 体细胞突变在肿瘤的发生机制中占据重要位置
      • 癌基因RAS的突变机制
        • RAS突变的热点主要集中在第12、61位氨基酸
      • 体细胞突变在肿瘤组织中常见
    • 基因突变是遗传异质性的分子基础
      • 遗传异质性：表型一致的个体或患者有同种疾病的个体具有不同的基因型。
      • 视网膜色素变性
      • 肿瘤的瘤内异质性
• 基因组不稳定性
  • 表现形式
    • 微卫星不稳定性
    • 染色体不稳定性
    • 脆性位点
    • DNA损伤
    • 表观遗传变异：DNA甲基化、组蛋白修饰及染色体构象变异
  • 不稳定性的诱发因素
    • 遗传因素：基因组不稳定综合征
    • 环境因素
      • 遗传毒性
  • 相关疾病
• 基因表达异常
  • 基因的表达调控异常与相关疾病
    • 蛋白质”量“的紊乱
      • 镰状细胞贫血
    • 基因表达调控是多层次的复杂过程
      • DNA水平的调控
      • 转录水平的调控：最为关键
        • 顺式作用元件与反式作用因子
  • 表观遗传学修饰异常与相关疾病
    • DNA甲基化
    • 组蛋白修饰
    • DNA高甲基化抑制基因的表达
    • 组蛋白高乙酰化能增强基因表达
  • 非编码RNA调控异常与相关疾病
    • 微小RNA、长链非编码RNA、piRNA
    • 贝-魏二氏综合征染色体