四环素类和氯霉素

对抗细菌药物中的四环素类和氯霉素进行梳理总结。分别从体内过程、抗菌作用、临床应用、常用药物 不良反应等方面进行仔细的说明，使得各类知识点更加清晰明了。

四环素类和氯霉素

• 四环素类
  • 理化性质
    • 为两性化合物，可与酸、碱形成盐。因其在酸性液中较稳定而在碱性液中易破坏，故临床常用其盐酸盐。脂溶性：半合成品>天然品。
  • 体内过程
    • 吸收：口服吸收半合成品（完全）>天然品（不完全）
      • ①食物可影响天然品的吸收
      • ②抗酸药、抑制胃酸分泌药可降低药物溶解度而抑制其吸收
      • ③2或3价金属离子可与之形成难溶性络合物而影响其吸收
    • 分布：广泛，血浆蛋白结合率40%~80%；易入胸、腹腔，胎儿循环，乳汁，胆汁中浓度为血药浓度的10~20倍，易沉积于新形成的骨、牙中，但难入脑脊液（为血药浓度的10%～25%）。
  • 抗菌作用
    • 1、抗菌谱：广
      • （1）大多数细菌（绿脓杆菌、结核杆菌、伤寒杆菌除外）：对G+菌作用>G-菌
      • （2）放线菌：＜青霉素
      • （3）“四体” ：对支原体、立克次氏体、衣原体（砂眼衣原体除外）作用较强；对螺旋体＜青霉素。
      • （4）阿米巴小滋养体：间接抑制
    • 2、作用机制
      • （1）与30S亚基结合→抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位→阻止肽链延伸→抑制蛋白合成。
      • （2）增加细菌胞膜通透性。
    • 3、特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。
    • 4、耐药性
      • 缓慢。天然品间完全交叉耐药，但对天然品耐药者对半合成品仍敏感。
      • 耐药机制
        • （1）增强核糖体保护蛋白基因表达
        • （2）细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出。
        • （3）产生灭活酶
  • 临床应用
    • 1、细菌感染：敏感菌（包括耐药金葡菌）引起的轻、中度感染；对霍乱、布氏杆菌病、鼠疫、幽门螺杆菌感染可作首选药（一般选多西环素）。
    • 2、放线菌病：可作次选药。
    • 3、支原体——肺炎；立克次氏体——斑疹伤寒、恙虫病；衣原体——鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿，可作首选药。螺旋体感染可作次选药。
    • 4、轻度阿米巴痢疾：选用土霉素（疗效优于其它四环素类药）。
  • 不良反应
    • 1、局部刺激
      • 口服——消化道反应，宜饭后服；不宜肌注（可致局部坏死）；静注或静滴——静脉炎，不可外漏。
    • 2、二重感染
      • 长期使用广谱抗菌药，肠道内敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖的现象，又称菌群交替症。
        • 尤其多见于老年、体弱、儿童或久用糖皮质激素者，多西环素较少见（在肠道中多以无活性的结合物或络合物形式存在，不影响肠道菌群）。
    • 3、影响骨牙生长
      • 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合。在骨骼沉积，会抑制长骨的生长，影响儿童骨骼的发育；在牙齿沉积，会造成牙齿的黄染（四环素牙），损伤牙釉质。多西环素较少见，年龄越小越容易受到影响，8岁以内儿童忌用。
    • 4、其它
      • 大量久用可致严重肝损害或加重原有肾损害；维生素B、K缺乏；过敏及光敏反应；婴儿颅内压升高；先天性白内障；畸胎等。
• 氯霉素类
  • 抗菌作用
    • 1、抗菌谱：广
      • （1）多数细菌（绿脓杆菌、结核杆菌除外）敏感：对G-菌作用>G+菌；
      • 2）“四体”：对砂眼衣原体作用较强。对立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体＜四环素类。
    • 2、抗菌机制
      • 与50S亚基结合→抑制肽酰转移酶→阻止肽链延伸→抑制菌体蛋白质合成。作用位点与大环内酯类及林可霉素类接近，合用可产生拮抗作用，存在交叉耐药。
      • 哺乳动物骨髓造血细胞线粒体的70S核糖体与细菌70S核糖体很相似，高剂量的氯霉素能抑制机体自身的蛋白质合成，产生骨髓抑制。
    • 3、特点：快速抑菌剂。
    • 4、耐药性：缓慢且不稳定，停药后可自行消失。
      • 耐药机制
        • （1）产生钝化酶：氯霉素乙酰转移酶
        • （2）降低胞膜的通透性：使菌体内药物浓度降低。
  • 临床应用
    • 1、耐药菌引起的严重感染：包括细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症等。
    • 2、伤寒及副伤寒：首选氟喹诺酮类及第三代头孢菌素类，也可选用本品
    • 3、立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。可代替四环素用于8岁以下儿童、孕妇或对四环素类过敏者。
    • 4、其它：眼科感染；或与它药合用于厌氧菌引起的感染
  • 不良反应
    • 1、抑制骨髓
      • （1）可逆性血细胞减少
      • （2）不可逆再生障碍性贫血
      • 防止措施
        • ①严格适应症，避免滥用；
        • ②剂量＜1g/d，疗程＜2月（一般＜7天）；
        • ③勤查血象：3~4天一次。
    • 2、灰婴综合症
    • 3、其它
      • 胃肠反应；二重感染（较少）；过敏；神经系反应（视神经炎、周围神经炎、中毒性精神病等）；可致G-6-PD缺乏者出现溶血性贫血。