思维导图 生物药剂学与药物动力学

生物药剂学与药物动力学第二章 口服药物的吸收，分享了药物的膜转运与胃肠道吸收、影响药物吸收的因素、口服药物吸收与制剂设计、口服药物吸收的研究方法与技术的知识内容，一起来看。

口服药物的吸收

• 药物的膜转运与胃肠道吸收
  • 膜转运：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象
  • 生物膜的结构与性质
    • 生物膜的结构：1925年，脂质双分子层；1935年，经典模型；1972年，液态镶嵌模型；1975年，晶格镶嵌模型
    • 生物膜的性质：膜的流动性、膜的不对称性、膜的选择透过性
    • 膜转运途径：跨细胞途径、细胞间途径（细胞旁路途径）
  • 药物转运机制
    • 被动转运：药物的跨膜转运服从浓度梯度原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程
      • 特点：不耗能
      • 单纯扩散：属于一级速率，服从Fick's扩散定律——dC/dt = PCgi
        • 膜孔转运：0.4~0.8nm大小微孔
        • 如：水、乙醇、糖类
      • 促进扩散：是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程
        • 特点：需要载体，不需要能量，存在特异性，有竞争作用
        • 如：氨基酸、季铵盐
    • 主动转运：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运
      • 特点：需要载体、需要能量、存在特异性、有竞争作用
      • ATP驱动泵；协同转运
      • 如：氨基酸、糖类
    • 膜动转运：细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞 ）或从细胞内释放到细胞外（出胞 ）的过程
      • 胞饮（液体）、吞噬（固体）、胞吐
      • 特点：不需要载体，需要能量，存在膜变形（粘附→凹陷→断裂→修复）
      • 如：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、甘油三酯
  • 药物转运体
    • 定义：一类镶嵌型膜蛋白，能识别并转运糖、氨基酸、寡肽、核苷酸、维生素、药物等物质进出细胞，转运药物的转运体称为药物转运体
    • 药物转运体的转运机制
    • 药物转运体的分类
      • 根据转运底物穿越细胞膜的方向的不同，药物转运体可分为内流转运体与外排转运体
      • 根据基因代码的不同，药物转运体可分为溶质载体转运体（SLC转运体）与ATP结合盒转运体（ABC转运体）
    • 药物转运体的组织分布及其极化表达
    • 药物内流转运体：核苷转运体、肽转运体、葡萄糖转运体、其他转运体
    • 药物外排转运体：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白
      • 特点：以ATP结合盒为特征，又称为ABC转运蛋白，分布广泛，底物广泛，具有饱和性
      • 多药耐药相关蛋白（MRP）是多药耐药（MDR）形成机制之一
        • 多药耐药（MDR）：指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物，产生的不仅对此种化疗药物耐药性，而且可对其他结构和功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性
          • 这是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的防御机制，也是导致化疗失败的主要原因之一
  • 胃肠道的结构与功能
    • 胃：食物滞留1~3h
    • 小肠：由十二指肠、空肠和回肠组成，食物在十二指肠滞留6s，在空肠和回肠滞留7h，pH较胃酸高，呈弱碱性
    • 大肠：由盲肠、结肠和直肠组成
      • 特点：没有绒毛，吸收面积较小肠小；结肠蛋白水解酶少，大分子穿透阻力小
      • 功能：蛋白、多肽类药物吸收；靶向给药部位
• 影响药物吸收的因素
  • 生理因素
    • 消化系统因素
      • 胃肠液的成分与性质
        • 特点：有粘膜层，有无数的胃小凹，胃腺分泌胃液
        • 功能：药物崩解、分散；酸性药物吸收；多肽、蛋白类药物易分解失活
      • 胃排空和胃空速率
        • 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程（容受性舒张+蠕动）
        • 胃空速率：胃排空的快慢用胃空速率来描述，按照一级速率过程进行，胃排空速率与胃内容物体积成正比，胃排空速率决定了药物到达肠道的速度
          • 与胃内容物体积、食物类型、食物物理性质、身体位置、精神状态、运动状况、病理状况以及使用药物情况等有关
      • 肠内运行：吸收面积大，运动方式有分节运动、蠕动运动、黏膜与绒毛运动
        • 肠液的影响：pH较胃液高，弱碱性药物吸收最佳部位；含有胆酸盐，增加难溶性药物溶解度；含有多种酶类，使多肽、蛋白类药物易分解失活
      • 食物的影响：延缓或减少药物的吸收；促进药物的吸收
      • 胃肠道代谢作用：胃肠道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌群产生的酶，存在首过效应，即药物在进入体循环前降解或失活
    • 循环系统因素
      • 胃肠血流速度：漏槽状态
        • 当透膜速率<血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率>血流速率时，血流是吸收的限速过程
      • 肝首过效应：在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应
        • Ⅰ相反应包括氧化、还原、水解；Ⅱ相反应，也称结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合
      • 肠肝循环：指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重吸收，经门静脉返回肝脏的现象
      • 胃肠淋巴系统
        • 特点：流速比血流慢，不受肝首过作用的影响
        • 功能：大分子药物、淋巴靶向药物
    • 疾病因素：疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收
      • 胃肠道疾病
      • 其他疾病
  • 药物因素
    • 药物的理化性质：药物的解离度、脂溶性、溶出速率、稳定性
      • 药物的解离度：通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收
        • pH分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道的解离状态和油/水分配系数
          • 胃肠道pH与解离常数pKa之间的关系：弱酸性化合物——pKa – pH = lg（Cu/Ci）；弱碱性化合物——pKa – pH = lg（Ci/Cu）
      • 药物的脂溶性：脂溶性用油/水分配系数（Ko/w）表示， 通常Ko/w越大，说明脂溶性越好
      • 药物的溶出：溶出速率是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量
        • 溶出速率：Noyes-Whitney方程——dC/dt=DS(Cs-C)/h
        • 影响溶出速度的因素
          • 药物的溶解度
            • 与药物的溶解度直接相关：弱酸性药物的溶出速度随pH增大而增大；弱碱性药物的溶出速度随pH增大而减小
            • 与晶型有关：无定型通常比晶型易溶解
            • 与溶剂化物有关：溶剂化物是指药物含有溶媒而构成的结晶（在多数情况下，药物在水中的溶解度和溶出度的顺序是水合物<无水物<有机溶剂化物
          • 粒径大小
            • 微粉化技术：颗粒长度在5μm以下
            • 注意：以减少粒径的方法提高药物吸收只适用于难溶性药物；在胃肠道中不稳定的药物不适用于该方法；不适用于刺激性强的药物
    • 药物在胃肠道中的稳定性：制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性；包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施
  • 剂型与制剂因素
    • 剂型与药物吸收：一般认为，口服药物生物利用度高低顺序为溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片
      • 液体剂型：优点——以分子或离子状态存在，生物利用度高；缺点——不稳定、晶型容易改变
      • 固体剂型
        • 胶囊剂：优点——药物释放较快，吸收较好；缺点——保存
        • 散剂：优点——比表面积大，易分解，吸收较快，生物利用度较高；缺点——易潮解，风化
        • 片剂：优点——保存；缺点——崩解，溶出度
    • 制剂处方与药物吸收
      • 药物与辅料间的相互作用：黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂→络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用
    • 制剂工艺与药物吸收
      • 混合与制粒、压片、包衣
• 口服药物吸收与制剂设计
  • 生物药剂学分类系统基本理论
    • 定义与分类
      • 定义：根据药物体外溶解性和膜渗透性划分药物类型的系统
      • 分类标准
        • 溶解性：在pH 1～7.5范围，药物单次最大应用剂量可溶解在不超过250ml水中，为高溶解性药物，用D:S表示
          • 溶解度：衡量物质在某种溶剂里溶解性大小的尺度，是溶解性的定量表示方法
        • 渗透性：在药物被证明在胃肠道稳定的情况下，其在肠道的吸收程度不少于90％，为高渗透性药物
          • 渗透性测定：质量平衡法（尿、粪中药物原型及其代谢产物的排泄总量）、绝对生物利用度（其他给药方式与静脉注射比较）、人体内肠灌流（胃肠道插管法）
    • 分类系统与有关参数的关系
      • 吸收数（An）：吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，公式——An＝ Peff ×Tsi / R = Tsi / Tabs
        • 当An =1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当An < 1.15，药物口服最大吸收分数F<90%，提示该药物的渗透性不高；当An > 1.15，药物口服最大吸收分数F>90%，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全吸收（措施——增加滞留时间，减少药物的吸收时间）
      • 剂量数（Do）：反映药物溶解性与口服吸收关系的函数，公式——Do=(M/V0)/Cs
        • 剂量指数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值，当Do≤1时，说明药物溶解度高；当Do>1时，说明药物溶解度低（措施——饮水，增加药物溶解度）
      • 溶出数（Dn）：反映药物从制剂中释放速度的函数，公式——Dn＝ Tsi / Tdiss
        • 措施：增加滞留时间，减少溶出时间
      • F值与An、Do、Dn的关系：F&An↑、Do↓、Dn↑
      • 分类系统与Do、Dn、An的关系：较高的渗透性、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多量的水、较小的粒子、延长药物在胃肠道的滞留时间均可增加药物吸收
  • BCS与口服药物制剂设计
    • BCS指导口服制剂设计的基本思路
      • Ⅰ类：简单的胶囊、片剂；Ⅱ类：微粉化加表面活性剂等；Ⅲ类：胶囊，片剂加促进剂；Ⅳ类：联合Ⅱ加促进剂
    • 基于BCS的制剂设计
      • Ⅰ类药物的制剂设计：溶解性与渗透率均较高的药物
        • 特点：吸收好，无生物利用度问题，易于制成口服制剂；对策：进一步提高溶解度意义不大；方法：制成胃肠道黏附剂，减少药物在胃肠道中的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）
      • Ⅱ类药物的制剂设计：溶解性低、渗透率高的药物
        • 特点：药物的溶出是吸收的限速过程；对策：提高口服制剂的溶出度；方法：制成无定型，制成可溶性盐（难溶药物），加入表面活性剂（SDS），增加表面积（微粉化、固体分散技术、纳米技术），增加药物在胃肠道内的滞留时间，制成包合物（β-环糊精），抑制外排蛋白及药物肠壁代谢
      • Ⅲ类药物的制剂设计：高溶解性、低渗透性药物
        • 特点：透过生物膜是吸收的限速过程；对策：提高药物的透膜性；方法：制成微粒给药系统，增加在胃肠道滞留时间，制成前体药物，加入透膜吸收剂（促进跨膜、促进细胞旁路转运）
          • 影响透膜的因素：分子量、脂溶性等
      • Ⅳ类药物的制剂设计：溶解性与通透性均很低
        • 特点：药物的溶出及跨膜转运均为限速过程；对策：通常考虑采用静脉途径给药 ，但改善药物的溶解性或透膜性，也能一定程度地提高药物的吸收
  • BCS的其他应用
    • 基于BCS的新药研究生物豁免原则：FDA规定Ⅰ类药物免做生物学实验
      • 为速释型口服固体制剂；制剂的主要成分必须在pH 1-7.5范围内具有高溶解性；主药具有高渗透性；制剂中的辅料种类与用量符合FDA规定；主药具有较宽的治疗窗
      • 生物等效性（BE）：如果两个含相同活性成分的药品在胃肠道不同区域具有相似的药物浓度-时间曲线，则这些产品具有相似的吸收速度和程度，即两者具有生物等效性，因此就可用体外溶出试验取代人体体内试验，这就是基于BCS科学原理对某些药物实施生物等效性豁免管理原则
    • 体内外相关性预测
    • 预测食物与药物的相互作用
• 口服药物吸收的研究方法与技术
  • 制剂学研究方法
    • 崩解时限测定法：固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程
      • 仪器：升降式崩解仪
    • 溶出速率法：固体制剂中药物在规定的介质中溶出的速度和程度
      • 目的：由体外实验归结出若干参数，描述药物在体外溶出或释放的规律；以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺过程、剂型对制剂质量的影响的关系；寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质量的控制标准
      • 累积溶出百分率-时间曲线常用以下作图或拟合方程寻求特性参数的方法：单指数模型、Higuchi方程、Ritger-Peppas模型、溶出曲线比较
  • 生物膜转运体细胞模型
    • Caco-2细胞模型：来源于人类结肠癌上皮细胞，培养可形成单层细胞，存在小肠上皮中多种转运载体、代谢酶，其药物透过速率与人口服吸收程度有较好的相关性
      • 表观通透系数（Papp）：Papp=[(dQ/dt)]AC0，通常认为Papp>10-6cm/s药物吸收较好，Papp<10-7cm/s药物吸收很差
      • 特点
        • 优点：作为药物吸收研究的快速筛选工具；细胞水平研究药物的吸收、转运、代谢；可同时研究药物对粘膜的毒性；与人体不存在种属差异；细胞生命力强，容易培养
        • 缺点：缺少肠壁的粘液层；缺少细胞异质性；缺少部分代谢酶；与结肠上皮细胞类似，与小肠有一定差别
    • MDCK-MDR1细胞模型
    • 其他细胞模型
  • 体外吸收实验
    • 组织流动室法
      • 优点：可改变供应室的化合物组成以研究离子、pH及其他物质等对药物转运的影响
      • 缺点：血流供应的缺乏对实验结果有一定的影响，且粘膜的存活时间有限
    • 外翻肠囊法
      • 优点：快速、简单、可测定不同肠段
      • 缺点：组织成活时间短
    • 外翻环法
      • 优点：快速研究药物摄取
      • 缺点：粘膜的存活时间有限
  • 在体动物实验：在分离肠段的两端揑入导管，与蠕动泵和药物溶液连成一个循环体系，通过测定药物从体系消失的速度或测定血药浓度来考察药物的吸收
    • 优点：保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无损，同时也保证了血液及淋巴液供应不变，动物活性有所提高，因此非常接近于体内的真实状态，与体内情况相关性良好；虽然这些研究常在麻醉的小动物上进行，但借助肠揑管技术，非麻醉的实验动物，甚至人体的肠灌流研究亦可进行
    • 缺点：对受试动物的数量有要求；在吸收研究过程中，药物必须以溶液状态存在，否则药物再循环液中不能均匀分散；不能排除肠道代谢肠壁吸附等因素所致的药物损失
    • 肠襻法、肠灌流法（小肠单向灌流和小肠循环灌流、其他灌流技术
  • 整体动物实验
    • 每隔一定时间测定血药浓度；测定粪便中回收量，计算吸收量；给药一定时间后，处死实验动物，取出消化管中的残存内容物，测定残存药物量，计算吸收量；每隔一定时间测定药物从尿排泄速度，计算吸收量
      • 注意“肝肠循环”，主动分泌