第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学的思维导图，药物代谢动力学主要是研究药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的动态规律。

第二章 药物代谢动力学

第一节 药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

(一）被动转运

被动转运是指存在于细胞膜两侧的药物顺浓度梯度从高浓度向低浓度侧扩散的过程

1.滤过：是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运，又称水溶性扩散

2.简单扩散：是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度通过细胞膜，又称脂溶性扩散

（二）载体转运

载体转运是指转运体在细胞膜的一侧与药物或内源性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出

1.主动转运：指药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运

2.易化扩散：指药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。易化扩散不消耗能量，不能逆电化学差转运

(三）膜动转运

1.胞饮：是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内

2.胞吐：是指胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞的过程

二、影响药物通透细胞膜的因素

（一）药物的解离度和体液的酸碱度

分子型（非解离型）：疏水而亲脂，易通过细胞膜

离子型（解离型）：极性高，不易通过细胞膜

药物解离程度取决于体液PH和药物解离常数（Ka），解离常数的负对数值为pKa，表示药物的解离度，是指药物解离50%时所在体液的PH

（二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度

（三）血流量

血流量丰富、流速快时，药物跨膜速率增高

（四）细胞膜转运蛋白的量和功能

营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运

第二节 药物的体内过程

一、吸收

吸收是指药物自用药部位进入血液循环的过程

（一）口服给药

口服是最常用的给药途径

首过消除：是指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象

（二）注射给药：静脉注射可使药物迅速而准确地进入全身血液循环，不存在吸收过程

（三）呼吸道吸入给药：除了吸入性麻醉药（挥发性液体或气体）和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药，如沙丁胺醇

（四）局部用药：局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用

（五）舌下给药：舌下给药可在很大程度上避免首过消除

二、分布

分布是指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程

（一）组织器官血流量

人体各组织器官的血流量是不均一的

血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多;相反，则分布速度慢和转运量较小

（二）血浆蛋白的结合率

大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在与血液中

结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式

（三）组织细胞结合

药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，药物分布呈现一定的选择性

（四）体液的PH和药物的解离度

（五）体内屏障

1.血脑屏障血脑屏障包括血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织3种屏障

2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障

3.血眼屏障：血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障

三、代谢

代谢是指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化

（一）药物代谢意义：肝脏是最主要的药物代谢器官

（二）药物代谢时相：药物代谢通常涉及I相和I相反应，I相反应通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能集团而生成极性增高的极性代谢产物。II相反应是结合反应。

（三）药物代谢酶：1.细胞色素P450单加氧酶系（肝药酶）2.含黄素单加氧酶系3.环氧化物水解酶系4.结合酶系5.脱氧酶系

（四）影响药物代谢的因素

1.遗传因素：药物代谢的个体差异主要由药物代谢酶的个体差异引起

2.药物代谢酶的诱导和抑制

能使药物代谢酶活性降低、药物代谢减慢的药物叫做酶抑制剂

能使药物代谢酶活性增高、药物代谢加快的药物叫做酶诱导剂

3.肝血流的改变

4.其他因素

环境、昼夜节律、生理、病理因素

四、排泄

排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体内的过程，是药物体内消除的重要组成部分

（一）肾脏排泄

1.肾小球滤过

2.肾小管分泌：肾小管细胞具有两种非特异性转运机制，分别分泌有机阴离子（酸性药物离子），和有机阳离子（碱性药物离子）

3.肾小管重吸收

（二）消化道排泄

肝肠循环：部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道与胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，肝脏、胆汁、小肠间的循环

作用：肝肠循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间

（三）其他途径的排泄

经汗液、唾液、泪液、乳汁排泄

第三节 房室模型

一、一室模型：药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室

二、二室模型：从速率论的观点将机体分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统

三、多室模型

第四节药物消除动力学

一、药物的血药浓度-时间关系

二、药物消除动力学类型

1.一级消除动力学：一级消除动力学体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比

2.零级消除动力学：零级消除动力学是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变

3.混合消除动力学

第五节 药物代谢动力学重要参数

一、峰浓度和达峰时间二、曲线下面积

三、生物利用度：生物利用度是指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度

四、表观分布容积：表观分布容积是指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积

五、消除速率常数六、消除半衰期七、清除率

第六节 药物剂量的设计和优化

一、多次给药的稳态血浆浓度

二、靶浓度

三、维持剂量

四、负荷剂量

五个体化治疗

药物代谢动力学主要是研究药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐释体内药物浓度随时间变化的动态规律