思维导图 生物药剂学与药物动力学

第三章 非口服给药途径药物的吸收，整理了注射给药、肺部给药、皮肤给药、鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药与阴道给药、眼部给药的内容，一起来看。

非口服给药途径药物的吸收

• 注射给药
  • 注射部位与吸收途径
    • 静脉注射：药物→静脉血管→上腔静脉、下腔静脉→心脏（无肠肝首过效应）→肺（肺首过效应：巨噬细胞吞噬、酶降解和排泄）→动脉→作用部位；无吸收过程，生物利用度被认为100%；静注量<50ml，否则静滴；通常为溶液剂，也可为乳剂
    • 肌内注射：经结缔组织扩散，再经毛细血管进入血液循环；起效迅速(10-30 min)，仅次于静脉注射；无肝首过效应，吸收程度高，大多与静注相当；容量为2-5ml；溶媒多为水，也可采用油；通常为溶液剂、乳剂和混悬剂
    • 皮下与皮内注射
      • 皮下：结缔组织→毛细血管→血液循环→全身作用；血管少、血流慢→延长治疗作用（胰岛素）；注射容量为1-2ml
      • 皮内：真皮层注射；皮内血管细、小，药物难吸收进入体循环，用于诊断、过敏试验；注射容量为0.1~0.2ml
    • 其他部位注射
      • 动脉注射 ：不存在吸收过程和肺首过效应
      • 鞘内注射：通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，从而使药物弥散在脑脊液中，并很快达到有效的血药浓度，可克服血脑屏障，使药物向脑内分布
      • 腹腔内注射：以门静脉为主要吸收途径，受肝首过效应影响，多用于动物实验
  • 影响药物吸收的因素
    • 生理因素：血流情况——血流丰富、流速快，吸收快，上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌；淋巴流速会影响水溶性大分子药物，油溶液型注射剂的药物吸收；按摩、热敷、运动可加快吸收
    • 药物的理化性质：分子量小的药物几乎全部由血管转运，分子量大的药物主要通过淋巴途径吸收；与蛋白结合形成复合物会影响药物的吸收；难溶性药物的溶解度可影响吸收，难溶性药物的溶解是限速过程
    • 制剂因素：注射剂中药物的释放速率按快慢顺序排列——水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂
      • 溶液型注射剂：水溶液，吸收快；混合溶媒（水－乙醇、丙二醇、甘油、PEG ）注射药物析出，吸收慢；油溶液型药物从油相向组织液扩散，吸收慢；注射剂pH偏离生理pH时，注射药物析出，吸收慢；渗透压——高渗，溶剂从外周组织液流向给药部位，吸收减慢，低渗，溶剂从注射部位向周围转移，吸收加快；加入高分子附加剂（CMC-Na），粘度增加，扩散减慢，吸收减慢
      • 混悬型注射剂：注射后，药物微粒沉积在注射部位；有溶出和扩散过程，吸收较慢；加入助悬剂，粘度增加，溶出变慢，扩散变慢；油混悬液一般用于肌内注射，吸收缓慢，长达数周至数月
      • 乳剂型注射剂：静脉注射乳剂为O/W型乳剂，粒径约1µm，可被网状内皮系统吞噬，具有定向分布作用，如肝、脾、肺等；肌内注射主要通过淋巴系统转运，适用于淋巴转移的恶性肿瘤的治疗及淋巴造影；可作为长效注射剂，药物需首先从内相向外相转移，延缓了药物的释放，起到长效作用
      • 微粒给药系统：微粒给药系统主要有微球、脂质体和纳米粒等，释放速率由微粒给药系统骨架控制，具有缓释、长效作用
  • 注射给药特点
    • 优点：药效迅速，作用可靠；无肝首过效应，生物利用度高；适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物；适于不宜口服给药的病人
    • 缺点：使用不便；注射疼痛；剂量不当时难以纠正或弥补
• 肺部给药
  • 概念：是指药物经口腔吸入，通过咽喉进入呼吸道，到达呼吸道深处或肺部，起到局部作用或吸收后产生全身的治疗作用
  • 呼吸系统的结构与生理
    • 呼吸道是由口、鼻、咽喉(鼻咽、口咽、喉咽)、气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡组成；呼吸器官包括鼻、咽、喉、气管、各级支气管以及肺泡；人的肺部约有几亿个肺泡，总表面积约为100 m2；肺泡由单层扁平上皮细胞构成，膜薄，仅为0.1-0.5μm；肺泡表面覆盖着致密的毛细血管，药物吸收迅速；药物直接进入血液循环，无肝首过效应
  • 药物粒子在肺部的运行过程
  • 影响药物吸收的因素
    • 生理因素：气雾剂粒子到达肺部的部位与患者的呼吸量、呼吸频率和类型有关；呼吸道越往下，纤毛运动越弱；呼吸道的直径对药物粒子到达的部位有很大影响；不同治疗目的的药物，要求达到不同部位；患者使用气雾剂的方法；黏液层；呼吸道黏膜中存在巨噬细胞和多种代谢酶
    • 药物的理化性质：药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收；药物的分子量大小是影响肺部吸收的因素之一；吸湿性
    • 制剂因素：肺部给药制剂的处方组成、给药装置产生的雾滴或微粒的粒径大小（微粒大小为0.5~5 μm最适宜）、药物微粒喷出的速度等都会影响药物的肺部吸收
      • >10μm沉积于上呼吸道，清除快；3~5μm沉积于下呼吸道，可吸收；2~3μm直达肺泡，可吸收；<0.5μm通过呼气排出
  • 肺部给药的研究方法
    • 体外法：细胞系培养，用于处方筛选；离体灌流器官，用于研究药物的转运
    • 体内法：放射性同位素标记药物
  • 肺部给药的特点
    • 肺部具有巨大的表面积约100m2，可高效递送分子量较大的蛋白质和多肽类药物。
    • 肺泡是由单层上皮细胞构成（0.5~1μm），周围有丰富的血液循环系统，极小的转运距离，吸收速度快
    • 肺部给药可避免肝首过效应，提高药物的生物利用度
• 皮肤给药
  • 皮肤的结构与药物的转运
    • 皮肤的结构：
      • 表皮层：角质层有10－20层死亡扁平角质细胞，角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质，厚度为15－20μm，是药物渗透的主要屏障，每 30 天产生 1 层新角质细胞；活性表皮层由活细胞组成，厚50－100μm，亲水性，为强脂溶性药物的渗透屏障
      • 真皮层：为疏松结缔组织，1－2 mm，分布着皮肤附属器，分布有毛囊、皮脂腺、汗腺
      • 皮下组织：是一种脂肪组织，存在血液循环系统，非吸收屏障
    • 药物在皮肤内的转运
      • 表皮途径（主要途径）：皮肤表面→角质层→活性表皮→真皮和皮下组织→毛细血管吸收→血液循环，通过细胞间隙扩散和通过细胞膜扩散
      • 皮肤附属器途径：皮肤附属器仅占皮肤面积的0.1%，是次要转运通道；水溶性大分子、离子型药物经该途径转运
  • 影响药物经皮渗透的因素
    • 生理因素
      • 皮肤渗透性的差异：个体差异、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态（水化作用、疾病、温度）
      • 皮肤的代谢与蓄积：酶代谢对多数药物的经皮吸收不产生明显的首过效应；微生物可能对药物有降解作用；药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附
      • 疾病与其他因素：角质层受损
    • 药物因素
      • 药物的理化性质：分子量>600的药物难以透过；脂溶性药物，油/水分配系数大，易透过，但若脂溶性太大，积聚于角质；分子型药物比离子型药物易透过；低熔点的药物易通过皮肤
      • 制剂因素：药物释放越容易，越有利于药物的经皮渗透；对药物亲和力不应过大，否则将使药物难以从制剂中转移到皮肤中，降低透皮速率；皮肤可耐受pH5~9的介质，根据药物的pKa值调节给药系统介质的pH，提高分子型比例，有利于提高渗透性；皮肤表面药物浓度增加，渗透速率和量增加；给药系统表面积增大，透皮吸收量增加；皮肤用药时间延长，吸收率增加
  • 促进药物经皮吸收的方法
    • 经皮渗透促进剂：表面活性剂使角质层蛋白变性，改善皮肤屏障性质；DMSO等溶解角质层油脂性成分，膨胀角质层，提高皮肤渗透性；氮酮类溶解角质，拓宽毛囊口；尿素增加皮肤水合作用
    • 物理学方法
      • 离子导入是指利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术；导入途径是皮肤附属器途径（毛囊、汗腺、皮脂腺）；非离子型药物通过电场增强皮肤水化
      • 超声导入：超声波可能改变皮肤角质层的结构，使脂质结构重新排列形成空洞；超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道
  • 经皮吸收的研究方法
    • 体外经皮渗透研究：材料——离体皮肤；装置——单室扩散池、双室扩散池、流通扩散池
    • 经皮吸收的体内研究：经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，得到血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，求得经皮吸收的药物量
  • 皮肤给药的特点
    • 优点：避免肝脏首过作用和胃肠道的酶降解；避免对胃肠道的刺激性；维持恒定的血药浓度，具有缓释长效作用；使用方便、安全，如有副作用，随时可中断给药
    • 缺点：载药量小、起效较慢、个体差异大
• 鼻腔给药
  • 概念：指药物经鼻腔黏膜吸收后直接进入循环系统
  • 鼻腔的结构与生理
    • 鼻腔的解剖生理：鼻腔可分为三个功能区域——鼻前庭区（位于鼻孔的开口处，鳞状上皮生长着众多的鼻毛， 可阻挡大颗粒）、呼吸区（覆盖柱状上皮细胞，有丰富的毛细血管和淋巴网，药物吸收的主要部位）、嗅觉区（位于鼻腔的最上部，药物可绕过血脑屏障直接进入脑内）；黏膜表面有众多纤毛，可清除异物，影响药物的保留时间
    • 鼻黏膜：黏液中的肽酶和蛋白水解酶可影响多肽类药物的吸收
  • 影响鼻黏膜吸收的因素
    • 生理因素：吸收途径（鼻黏膜吸收途径包括经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道）；鼻腔pH（成人5.5~6.5，婴幼儿5.0~6.0）；鼻腔血液循环（鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富）；鼻腔分泌物（活性最高的酶为氨基肽酶）；纤毛运动（缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间）
    • 剂型因素：药物的脂溶性和解离度（脂溶性大的药物鼻腔吸收迅速，脂溶性药物的渗透系数随着药物分配系数增大而增加）；药物的分子量和粒子大小（分子量小于1000的药物较易通过鼻黏膜吸收，粒径范围在2~20μm的粒子可分布在鼻腔吸收部位的前部）；剂型（气雾、喷雾、吸入剂——弥散度和分布面积广；溶液剂——扩散速度快，分布面积广；混悬剂——与粒子大小、保留位置和时间有关；凝胶剂——黏性大，降低鼻纤毛清除作用）；新型给药系统脂质体、微球、纳米粒等（具有生物黏附性，延长药物在鼻腔中的滞留时间）；吸收促进剂（主要有胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂和环糊酸等）
  • 鼻黏膜吸收的研究方法
    • 体外法：装置是与透皮研究类似的扩散池，动物有家兔、绵羊、狗，介质为生理盐水或pH7.4的磷酸盐缓冲液，关键是保持漏槽状态
    • 在体鼻腔灌流法：在体法的实验动物通常采用大鼠
    • 体内法常在人或大鼠、家兔、狗、绵羊、猴等动物体内进行
  • 鼻腔给药的优点：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径
    • 鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收：鼻粘膜上多微细纤毛结构可增加药物吸收的有效面积，约 150 cm2；粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成；粘膜下有丰富毛细血管和淋巴网；鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道
    • 避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏，提高某些药物生物利用度
    • 吸收程度和速度可与静脉注射相当
    • 为脑部疾病治疗提供有效的给药途径
    • 给药方便易行
    • 胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径
• 口腔黏膜给药
  • 概念：指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统
  • 口腔黏膜的结构与生理
    • 组成：上皮层（由角质与非角质形成细胞组成，为药物渗透的主要屏障）、基底层（渗透的重要屏障）、固有层（分为乳头层和网状层）、黏膜下层（为疏松的结缔组织，含有毛细血管网络，可进入血循环）
    • 毛细血管丰富，吸收迅速，可避免肝首过及胃肠道降解；唾液（pH=5.8-7.4 ）具有润湿、消化作用，有利于咀嚼和吞咽，含淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，可降解部分药物
  • 影响口腔黏膜吸收的因素
    • 生理因素：给药部位渗透性——舌下＞颊＞牙龈＞腭；吸收途径——膜内途径适用于低分子量，脂溶性药物，膜孔途径适用于低分子量，水溶性药物；唾液具有冲洗作用，无缓冲能力，药物可改变局部pH
    • 药物性质：口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说，受脂溶性、解离度、分子量的影响
    • 剂型与给药部位
      • 舌下黏膜吸收：优点：——渗透能力强，起效迅速，给药方便，无首过效应；缺点——易受唾液冲洗，保留时间短；要求——药物溶出快、剂量小、作用强
      • 颊粘膜给药：优点——表面积大，受唾液冲洗作用较少，无首过效应，可制成生物黏附贴片；缺点——渗透性比舌下黏膜差
    • 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等
  • 口腔黏膜吸收的研究方法
    • 体外法：人或动物的离体口腔黏膜扩散实验，常用动物有狗、家兔、猪、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠，实验装置有垂直或平行扩散池、流通扩散池；缺点——无法评判唾液的冲洗和稀释作用
    • 在体法和体内法
  • 口腔黏膜给药的特点
    • 优点：患者用药的依从性好；治疗过程和治疗效果易于控制；粘膜不易损伤，易于修复；无首过效应；可发挥局部或全身作用
    • 缺点：易受唾液和吞咽的影响；口腔黏膜空间有限，药物释放系统不能体积过大
• 直肠给药与阴道给药
  • 直肠给药
    • 直肠的生理结构与药物的吸收
      • 直肠的解剖生理：长12~20cm，最大直径5~6cm，液体2~3ml，pH7.3，吸收面积200-400 cm2
      • 直肠黏膜的生理特征：直肠黏膜由上皮（由排列紧密的柱状细胞构成，分布着可分泌黏液的杯状细胞）、黏膜固有层（分布浅表小血管）和黏膜肌层（由平滑肌组成，分布有较大血管）三部分构成
      • 药物的吸收机制：直肠上静脉→门静脉→肝脏；直肠中、下静脉和肛门静脉→下腔大静脉
        • 距肛门口2cm，无首过效应；距肛门口6cm，有首过效应
    • 影响直肠药物吸收的因素
      • 生理因素：位置为2cm；pH为7.3；直肠液少 ；黏液层；粪便
      • 剂型因素：药物的脂溶性与解离度；药物的溶解度与粒度；基质的影响；剂型
      • 吸收促进剂：非离子型表面活性剂；环糊精及衍生物；脂肪酸、醇、酯；羧酸盐；胆酸盐；氨基酸类
  • 阴道给药
    • 阴道的结构与生理
      • 阴道黏膜由上皮和固有层组成，阴道上皮可以进一步分为上层（复层扁平细胞，可不断增殖和脱落）、中层（多面体细胞）和基底层（柱状细胞），固有层分布着大量小血管
      • 阴道血供丰富，表面积大，吸收直接进入体循环，可作为全身给药的应用部位；阴道pH呈现周期性变化，一般为4~5，更年期妇女阴道pH上升至7.0~7.4
    • 阴道给药的药物吸收及影响因素
      • 药物吸收途径：子宫首过效应是指药物经阴道黏膜吸收后，直接转运至子宫的现象
      • 影响药物吸收的因素
• 眼部给药
  • 眼的结构与生理
    • 眼球：由眼球壁和眼内容物组成
      • 眼球壁由三层结构组成，分别是外层（纤维膜，由角膜和巩膜组成）、中层（血管膜，由虹膜、睫状体和脉络膜组成）和内层（由视网膜组成）；眼内容物包括房水、晶状体和玻璃体
    • 眼附属器：包括结膜、泪腺和结膜腺
  • 药物眼部吸收的途径
    • 经角膜渗透途径：脂溶性药物经角膜吸收进入房水，到达虹膜和睫状肌，药物主要被局部血管网摄取，角膜表面积较大，经角膜渗透是眼部吸收的主要途径
    • 经结膜渗透途径（结膜渗透）：药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后部，结膜血管和淋巴管丰富，渗透性较强，药物经结膜可吸收进入体循环
  • 影响药物眼部吸收的因素
    • 角膜的渗透性：发挥局部作用的药物，需要透过角膜进入房水，然后分布于周边组织；角膜的结构为脂质-水-脂质；药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角膜；角膜受到损伤，药物通透性增大
    • 角膜前影响因素：滴眼剂大部分溢出，部分药液经鼻泪导管排出，眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素，其中鼻泪腺是药物损失的主要途径，增加药物与角膜的接触时间可有效地降低药物流失
      • 增加制剂黏度：应用亲水性高分子材料（如MC，PVA等）增加水溶液粘度，延长保留时间，减少流失，有利于药物与角膜接触，有利于药物透过
      • 减少给药体积：减少滴入体积，适当增大滴入药物的浓度，能够提高药物的利用率
      • 调节pH、渗透压和表面张力：在pH中性时流泪最少，解离型或分子型药物，在pH中性附近范围内吸收都有增加；等张溶液减少流泪和不适，一般生物利用度好；滴眼剂的表面张力越小，越有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触，药物越容易渗入
      • 应用软膏、膜剂、在位凝胶等剂型：眼膏和膜剂（与角膜接触时间都比水溶液长，有利于吸收，作用时间也延长，但需注意基质的选择）；眼用新剂型（生物黏附凝胶、亲水凝胶、脂质体、微球、毫微粒、眼部植入剂等，可提高生物利用度，缓控释、眼内靶向）；混悬型滴眼剂（药物微粒在结膜囊内，能不断地提供药物透入角膜，能够产生较高的药物浓度，但混悬粒子的粒度不应过大）
    • 渗透促进剂的影响：渗透促进剂种类不同，主要作用部位也有区别；眼用渗透促进剂对刺激性要求很高；合适的渗透促进剂必须经过严格的实验筛选
    • 给药方法的影响：滴眼液给药后，眼前部组织中药物浓度比眼后部组织高，很难达到治疗眼后部组织疾患的作用；治疗严重的眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射