《药理学》药物效应动力学

这章节学习药物作用、不良反应、受体、激动剂、拮抗剂、效能、效价、量效关系等知识点。

药物效应动力学

• 简称药效学，研究药物对机体的作用及其规律
• 药物的作用
  • 靶点
    • 定义：体内能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病或调节生理功能作用的生物大分子
    • 例子：受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白（微观蛋白）、功能蛋白（信号蛋白和转录因子）、基因等
  • 药物的作用机制
    • 药物不产生新功能，并且药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用
    • 概念：指进入体内的药物分子对体内靶点的原发作用
    • 药物的基本作用：兴奋和抑制
      • 使原有的功能水平升高——兴奋
      • 使原有的功能水平降低——抑制
  • 效应
    • 药物与靶点作用后发生的信号传导过程、代谢变化、基因或蛋白表达变化、电活动改变、功能或形态学改变等，都是药物作用产生的效应
    • 需要的效应（治疗 效应）
      • 指药物对机体组织发挥的有利作用
      • 对因治疗
        • 针对病因治疗称为对因治疗
      • 对症治疗
        • 用药物改善疾病症状
      • 补充治疗
    • 不需要的效应
      • 无害的效应（副作用）
        • 在治疗剂量时，出现于治疗目的无关的不适反应 例如：阿托品缓解腹痛的同时，会产生口干的副作用
        • 特点：较轻微，是可逆性的功能变化
      • 有害的 效应（毒性效应）
        • 光敏反应
          • 应用药物后暴露于阳光下产生的皮肤超敏反应 如：假卟啉症、急性皮肤红斑狼疮样反应等
          • 光毒性
            • 由于化合物受光激活后直接损伤皮肤所致 特点：发生快，数分钟至数小时内
          • 光过敏性
            • 细胞介导的免疫反应 特点：常发生于用药24-72小时后
        • 过敏反应
          • 药物作为抗原或半抗原刺激机体产生免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤 特点：与剂量无关，与原有效应无关，用药理拮抗药解救无效，反应程度差异大，临床表现因人因药不同而异
        • 依赖性）
          • 某些麻醉药品或精神药品在患者连续使用后能产生依赖性，表现为对该药物继续使用的欲望
          • 躯体依赖性
            • 由于反复用药造成身体适应状态产生欣快感，一旦中断用药，可出现强烈的戒断综合征 如：吗啡、哌替啶、毒品海洛因
          • 精神依赖性
            • 用药后产生愉悦满足的感觉，使用药者在精神上渴望周期性或连续用药，以达到舒适感
        • 特异质反应
          • 对一种药物发生有别于常人的特殊反应 如：药疹、红斑、溶血性贫血、系统性红斑狼疮等
        • 基因毒性（致突变、致畸和致癌作用等
          • 药物、化合物、放射线对基因的直接影响，可发生致畸、致突变、致癌作用 致畸作用：药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，如：海豹肢
        • 毒性反应（组织、脏器严重功能性或器质性损害）
          • 剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应 特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预防和避免 表现：药物对中枢神经、消化、血液、循环、免疫系统以及肝、肾、肺功能等方面造成严重功能性或器质性的损害，甚至危及生命
    • 药物的两重性
      • 不良反应
        • 与用药目的无关，并造成对病人不利的反应
        • 包括：副反应、毒性反应、后遗反应、停药反应、变态反应（过敏反应）、特异质反应、继发性反应
          • 在治疗剂量时，出现于治疗目的无关的不适反应
        • 后遗反应
          • 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍残存的生物效应
        • 停药反应
          • 停药以后原有的疾病加重
        • 继发性反应
          • 由药物的治疗作用引起不良后果
      • 治疗作用
• 药物的特异性作用机制
  • 药物与受体的作用
    • 概念
      • 受体：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质或蛋白与多糖等形成的复合物
      • 配体/配基/第一信使：能与受体特异性结合的物质，如：神经递质、激素、自体活性物质
      • 相互结合需要的力：吸引力（范德华力）、离子键、氢键等
    • 受体特性：特异性、高亲和性、饱和性、可逆性
    • 分类
      • 细胞膜受体
        • 位于细胞膜上，种类最多 如：肾上腺素受体、血管紧张素受体、多巴胺受体等
      • 胞质受体
        • 位于细胞的胞质内 如：肾上腺皮质激素受体等
      • 胞核受体
        • 位于细胞的核内 如：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）
    • 受体的调节
      • 向下调节和向上调节
        • 向下调节：具有酪氨酸激酶活性的受体在激动剂作用后可发生细胞内吞而数目降低，这一现象称为受体数目的向下调节。如：可乐定 向上调节：长期使用β肾上腺素受体拮抗剂，可出现肾上腺素受体数目向上调节。如：普萘洛尔
      • 同种调节和异种调节
        • 同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化称为同种调节 异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种受体产生的调节作用称为异种调节
    • 受体激动与信号转导
      • 配体门控性离子通道信号转导
      • G蛋白偶联受体(GPCR)的信号转导
      • 配体调节的跨膜酶（含受体酪氨酸激酶）的信号转导
      • 核受体（胞内受体）信号转导
      • 第二信使和细胞内信号通路
  • 药物与酶的作用
    • 药物对酶的抑制（主要）或激活（较少）能够显著改变细胞功能和生理学状态，发挥治疗疾病的作用
  • 药物与转运蛋白的作用
    • 膜转运蛋白通过将离子、小分子葡萄糖和氨基酸等、环境毒素、神经递质、药物等转进或转出细胞，起到调节细胞内稳态的作用
    • 特点：特异和饱和的
  • 药物与结构蛋白与功能蛋白的作用
  • 药物与基因的作用
• 药物的非特异性作用机制
  • 渗透性作用、脂溶作用、化学性作用、结合作用、吸附作用、抗氧化作用
• 药物作用的量化关系
  • 药物量效关系中的激动与拮抗
    • 激动剂
      • 激动剂与受体既有亲和力，也有高内在活性，能与受体结合产生最大效应（Emax),也称为完全激动剂
      • 完全激动剂产生的效应可以被部分激动剂竞争性抑制
    • 部分激动剂
      • 部分激动剂在受体全部占领时仅能产生较小的反应。 部分激动剂不能产生最大效应不是由于与受体结合的亲和力低，而是内在活性低
    • 反向激动剂
      • 反向激动剂与激动剂一样结合到相同的受体，能够逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理学作用
    • 拮抗剂
      • 拮抗剂与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用
      • 竞争性拮抗剂
        • 药物与受体有亲和力但不产生受体激动剂效应，可以阻止激动剂与该受体的结合。 在激动剂浓度固定时，提高可逆性竞争性拮抗剂的浓度可以逐渐抑制激动剂产生的反应。在达到一个高浓度时，拮抗剂可以完全阻止反应的发生。
        • 意义
          • 竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度
          • 对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度
      • 非竞争性拮抗剂
        • 结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的药物。
      • 竞争性拮抗剂的效应可以被增加激动剂浓度所对抗，而非竞争性拮抗剂的效应不能被增加激动剂对抗
  • 药物的量效关系
    • 量反应关系
      • 量反应关系：随药物剂量变化而产生的效应变化
      • 药价：药物产生最大效应一半所需的剂量或浓度（EC50）
        • 数值越小强度越大
        • 用于药物之间的比较时，能引起等效的相对剂量大小反映药物的强度
      • 效能：药物产生的最大效应，有时称为最大效能
        • 可能由药物与受体的反应模式或受体-效应器体系的特性决定
    • 质反应的量-效关系
      • 人群中对一个给定剂量的药物产生质反应的分数
• 影响药物作用的因素
  • 体内方面的因素
    • 心理因素
    • 年龄和性别的影响
      • 婴幼儿和老年人对药物敏感性不一样，性别的不同影响着不同物质在对体型中的影响也不一样。如：女性的脂肪占体重的比率高于男子，而体液总量占体重的比率低于男子，这些因素都可影响药物的分布。
    • 生理与病理状态的影响
      • 影响药物发挥作用的因素有：肝功能不全、肾功能不全、营养不良等。
    • 遗传因素
    • 种属差异
      • 动物种属差异和人种或民族差异
  • 药物方面的因素
    • 给药方案
      • 1.给药时间 适当时间用药 2.反复用药 （1）耐受性：在连续用药过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效 若在短时间内连续用药数次后立即产生耐受性，称快速耐受性 （2）抗药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性 （3）药物依赖性
    • 药物相互作用
      • 1.协同作用 相加作用、增强作用、增敏作用 2.拮抗作用 药理性拮抗、生理性拮抗、生化性拮抗、化学性拮抗