思维导图 生物药剂学与药物动力学

第五章 药物的代谢，药物代谢的是指药物在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构发生改变，又称为生物转化。

药物的代谢

• 概述
  • 药物代谢的定义：药物在体内各种酶以及体液环境作用下，其化学结构发生改变，又称为生物转化
  • 药物代谢反应的类型
    • 第Ⅰ相反应：引入极性官能团的反应，脂溶性药物→氧化、还原、水解→引入极性基团→水溶性增加
    • 第Ⅱ相反应：结合反应，内源性物质+极性基团（药物、代谢产物）→结合物
      • 结合反应是药物在体内的灭活过程，又称之为“解毒反应”
  • 首过效应
  • 肝提取率和肝清除率
    • 肝提取率：药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述；CA指的是进入肝的药物浓度，CV指的是流出肝的药物浓度，ER的范围为0-1
    • 肝清除率：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉，单位为ml/min或L/h，Q指的是肝血流量
  • 药物代谢的作用
    • 代谢使药物失去活性；代谢使药物降低活性；代谢使药物活性增强；代谢使药理作用激活；代谢产生毒性代谢物
• 药物的Ⅰ相代谢
  • 概述
    • 在组织体外匀浆时，滑面内质网可形成许多碎片，称为微粒体
    • 药物代谢酶分为两大类：微粒体酶（主要存在于肝脏，以肝微粒体酶活性最强）、非微粒体酶
  • 氧化反应
    • 氧化酶及其组织分布
      • 细胞色素P450酶（CYP450）：又称混合功能氧化酶或单加氧酶，在外源性化合物的生物转化中十分重要；存在于肝脏、胃肠、肾、脑、肺、皮肤、肾上腺等器官和组织；重要亚型有CYP3A4、2D6、2C9、2C19和2E1
        • CYP450是一个超基因家族，分类及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示为CYP 后标数字；亚族—氨基酸同源性>55%，表示为CYP后标数字、字母；单个P450酶—表示为CYP后标数字、字母、数字
      • 黄素单加氧酶（FMO）：可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化；反应依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH)、分子氧；其中在成人肝脏中为FMO3、FMO5，在成人肾和肺中为FMO1、FMO2，在胎儿肝脏中为FMO1、FMO5
      • 单胺氧化酶（MAO）：为胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质；在脑内，MAO-A主要存在于肾上腺神经元内，MAO-B主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中
    • 氧化反应类型
      • 侧链烷基氧化反应；醛（酮）基氧化反应；氮原子的氧化反应；硫原子的氧化反应；连接在杂原子上烷基的氧化反应
  • 还原反应
    • 还原酶及其组织分布：分布在肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑；反应的酶系有乙醇脱氢酶、醛、酮还原酶、羰基还原酶、醌还原酶、CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶；反应基团为羰基、羟基、硝基和偶氮基
    • 还原反应类型
      • CYP450参与的还原反应（无氧条件下）：脱卤还原反应；硝基还原反应
      • 醛-酮还原酶（AKRs）参与的还原反应
  • 水解反应
    • 将含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环
    • 水解酶及组织分布
      • 环氧水解酶（EHs）：分布在肝脏、小肠、肾脏和肺
      • 酯键水解酶：羧酸酯酶（CESs）和胆碱酯酶，CESs主要分布在肝脏、肠道和肾脏，在血浆中的含量最高
    • 水解反应类型
      • 酯类药物、酰胺类药物、芳烃类药物、烯烃类药物、肽类药物
• 药物的Ⅱ相代谢
  • 葡萄糖醛酸结合反应
    • 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）及其组织分布：易催化含羧酸或酚羟基的药物；UGTs可以分为UGT1、UGT2、UGT3和UGT8四个基因家族；在肝脏中的活性最高；UGT1主要参与酚与胆红素的代谢，UGT2主要参与类固醇的代谢
    • 葡萄糖醛酸结合反应类型：葡萄糖醛酸结合是最为广泛的一种代谢反应
      • 葡萄糖醛酸转移酶催化原理：尿核苷三磷酸+葡萄糖→尿核苷二磷酸葡萄糖 （UDPG）→氧化为UDPGA（活性供体）+药物→在UGT的催化下生成GA的结合物，分子量增加176
      • GA结合反应的基团有羟基、氨基、硫醇基，结合反应的种类为醚型、酯型、N-型和S-型GA苷的结合反应
      • 易被葡萄糖醛酸化的药物
  • 磺基结合反应
    • 磺基转移酶（SULT）及组织分布：SULT1——肝脏高表达、催化酚类物质；SULT2——肾上腺皮质、肝脏及肾脏、催化类固醇；SULT1A1——重要的解毒酶，参与有毒化学物质的磺酸化，催化雌激素及其代谢产物的磺酸化
    • 磺酸化结合反应
      • 磺基转移酶的催化原理：ATP和SO42-在Mg2+和转移酶的作用下，生成磺酸基的活性供体腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）和磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS)，然后在SULT的作用下，与药物结构中的功能基团结合生成硫酸结合物
      • 硫酸结合反应的部位：羟基、氨基
      • 易被磺酸化的药物
  • 甲基化结合反应
    • 甲基转移酶及组织分布：儿茶酚-0-甲基化转移酶——儿茶酚胺类化合物的主要代谢酶，广泛分布于机体各组织；巯嘌呤甲基转移酶——具有遗传多态性，嘌呤类药物代谢的主要代谢酶；N-甲基化转移酶——组胺和烟酰胺是该酶的底物，主要分布于消化系统，支气管，肾脏和大脑
    • 甲基化结合反应
      • 甲基转移酶催化原理：易发生甲基化的基团有OH、-NH2、-SH；甲基化使极性变小
      • 易被甲基化的药物
  • 乙酰基结合反应
    • N-乙酰基转移酶（NAT）及组织分布：催化含氮物质；由NAT1、NAT2和NATP3这三个亚家族组成；主要分布于肝脏、脾、肺和肠；是一个特异性三维结构
    • 乙酰基结合反应：易发生乙酰化的基团有芳氨基；乙酰化使水溶性降低
  • 谷胱甘肽结合反应
    • 谷胱甘肽-S-转移酶（GST）及组织分布：在胎盘和肝脏高表达；与亲电子疏水物质结合，发生亲核取代/加成反应
    • 谷胱甘肽结合反应
      • 谷胱甘肽转移酶（GSTs）催化原理：在GST的作用下，药物与谷胱甘肽结合形成巯基尿酸结合物
      • 易发生谷胱甘肽结合反应的药物
• 影响药物代谢的因素
  • 生理因素
    • 种属：在不同物种间的药物代谢存在差异
    • 个体差异与种族差异：遗传多样性是造成药物代谢个体差异明显的主要原因
    • 年龄：胎儿和新生儿——药物代谢酶活性低或缺乏，代谢能力低，需减少给药剂量；老年人——血流量↓，肝肾能↓，致使药物代谢↓
    • 性别：性别对药物代谢的影响主要受激素的控制
    • 妊娠：妊娠期雌性激素水平发生变化，潜在地影响药物的代谢
  • 病理因素：疾病会对药物代谢产生影响
    • 肝脏疾病：肝脏病变会导致药物的生物转化能力降低
    • 非肝脏疾病
  • 基于代谢的药物-药物相互作用
    • 诱导作用：药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速
    • 抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢
  • 其他因素
    • 剂型因素
      • 给药途径：给药途径产生代谢差异，与首过效应有关
      • 给药剂量与剂型：给药剂量增大，药物代谢会呈现饱和；口服剂型不同，代谢量不同
      • 药物光学异构特性：酶具有立体选择性，不同异构体存在明显的代谢差异
    • 饮食：譬如糖、蛋白质、脂肪、微量元素和维生素可影响P450酶的代谢能力
    • 环境：环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等
• 药物代谢的研究方法
  • 体外法
    • 离体肝灌流：灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到灌流泵中
    • 肝细胞培养法：分离肝细胞进行培养
    • 过表达特定酶亚型的细胞
    • 肝切片法：新鲜肝组织先制成肝条，再用切片机切成一定厚度的切片
    • 亚细胞片段法：采用差速离心法制备肝微粒体和S9片段
    • 重组代谢酶：利用基因工程技术得到的单一的CYP同工酶
  • 体内法
    • 药物探针法：采用探针药物的代谢来表征体内代谢酶的活性，用于研究与该同工酶有关的其它药物的代谢
    • 体内指标法：利用某些内源性物质及其代谢的水平变化，来反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化
    • 基因敲除动物
• 药物代谢在合理用药及新药研发中的应用
  • 个体化用药和药物毒性的预测
    • 药物代谢酶与个体化用药
    • 基于代谢的药物毒性预测
    • 基于代谢的药物-药物相互作用的合理用药
  • 药物代谢研究在新药研发中的应用
    • 新药研发中药物代谢研究的作用
    • 筛选新的化学实体
    • 药物代谢与前体药物设计
    • 药物代谢与制剂设计
  • 与药物代谢酶密切相关的转运体
    • 外排转运体在药物代谢中的作用
    • 基于外排转运体和代谢的药物-药物相互作用