思维导图 天然药物化学

第六章 萜类和挥发油，萜类化合物是天然产物中数量最多的一类化合物，分布广泛、骨架庞杂、具有多样的生物活性；凡是由异戊二烯衍生、且分子式符合(C5H8))n通式的化合物及其衍生物均称为萜类化合物。

萜类和挥发油

• 概述
  • 萜的定义和分类
    • 定义：萜类化合物是天然产物中数量最多的一类化合物，分布广泛、骨架庞杂、具有多样的生物活性；凡是由异戊二烯衍生、且分子式符合(C5H8))n通式的化合物及其衍生物均称为萜类化合物
    • 分类：萜类化合物常根据分子骨架中异戊二烯单元的数目进行分类，如单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜等
    • 分布：萜类化合物在自然界分布极为广泛，其中被子植物最为丰富；富含生物碱的植物一般不含或少含萜类化合物；水生植物中尚未见单萜和倍半萜类成分的报道
  • 萜类的生源学说
    • 经验的异戊二烯法则：Wallach于1887年提出异戊二烯法则
    • 生源的异戊二烯法则：Ruzicka首先提出活性的异戊二烯；Lynen首先证明焦磷酸异戊烯酯(IPP)的存在；Folkers证明甲戊二羟酸是关键前体
      • 甲戊二羟酸是萜类化合物生物合成最关键的前体
• 萜类的结构类型及重要代表化合物
  • 单萜
    • 概述：由两个异戊二烯单元构成，含10个碳原子的化合物类群，是挥发油的主要成分；含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气，是医药、化妆品和食品工业的重要原料；单萜成苷时不具有挥发性，不能随水蒸气蒸馏；可分为链状和环状单萜
    • 链状单萜：月桂烷型、蒿烷型、薰衣草烷型、香叶醇、橙花醇、香茅醇
    • 单环单萜：l-薄荷醇、d-新薄荷醇、薄荷酮、桉油精、胡椒酮、斑蝥素、N-羟基斑蝥胺
    • 双环单萜：l-龙脑、d-龙脑、樟脑、芍药苷
    • 卓酚酮：卓酚酮类化合物是一类变形单萜，碳骨架不符合异戊二烯规则，具有抗菌活性，多有毒性
      • 特性：显酸性；酚羟基易甲基化，不易酰化；羰基不能和一般的羰基试剂反应；能与金属离子络合
  • 环烯醚萜
    • 概述：环烯醚萜是单萜衍生物，包括取代环戊烷环烯醚萜和环戊烷开裂的环烯醚萜
    • 环烯醚萜的理化性质：为白色结晶体或无定形粉末，具有吸湿性，味苦，并均具旋光性；苷易溶于水、甲醇、可溶于乙醇、正丁醇；难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂；苷易水解，苷元为半缩醛结构容易聚合，难得到苷元；苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸能变色；苷元在冰醋酸溶液中，加少量铜离子，加热显蓝色
    • 结构分类及重要代表物
      • 环烯醚萜苷：苷元结构特点为C1多连羟基，并多成苷，且多为β-D葡萄糖苷，且大多为单糖苷，常有双键存在，一般为Δ3（4），C5、C6、C7有时连羟基，C8多连甲基或羟甲基或羟基，C7-8有时具环氧醚结构；如栀子苷、京尼平苷、鸡屎藤苷
      • 4-去甲环烯醚萜（苷）：梓醇、梓苷、桃叶珊瑚醇
      • 列环环烯醚萜苷：苷元结构特点为C7-C8处断键成裂环状态；裂环环烯醚萜苷在龙胆科、睡菜科、忍冬科、木犀科等植物中分布较广，在龙胆科的龙胆属及獐牙菜属分布更为普遍；龙胆苦苷、当归苦苷
  • 倍半萜
    • 概述：倍半萜类的n=3、含15个碳原子；倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以挥发油的形式存在，是植物挥发油高沸程部分的主要组成成分( 250~280 ℃) ，在植物中多以醇、酮、内酯或苷的形式存在，亦有以生物碱形式存在；倍半萜类化合物按其结构碳环数分为无环、单环、双环、三环、四环型倍半萜；按构成环的碳原子数分为五元环、六元环、七元环等；也有按含氧官能团分为倍半萜醇、醛、酮、内酯等
    • 无环倍半萜：金合欢烯，存在于枇杷叶、生姜等的挥发油中；金合欢醇在橙花油、香茅中含量较多，为重要的高级香料原料；橙花醇具有苹果香，是橙花油中的主要成分之一
    • 单环倍半萜：青蒿素是倍半萜过氧化物，是从青蒿中分离到的抗恶性疟疾的有效成分，曾对它的结构进行了修饰，从中筛选出蒿甲醚及水溶性的青蒿琥珀酸单酯用于临床；鹰爪甲素是从草药鹰爪根中分离出的具有过氧基团的倍半萜化合物，对鼠疟原虫的生长有强的抑制作用；紫罗兰酮从生源上通过脱羧反应降解了两个碳，故称为降倍半萜
    • 双环倍半萜：棉酚是双杜松烷型倍半萜，主要存在棉籽中，为有毒的黄色液体；α山道年是强力驱蛔剂；马桑毒素用于治疗精神分裂症
    • 三环倍半萜：环桉醇、α-白檀醇
    • 薁衍生物：由五元环与七元环骈合而成，具有一定的芳香性；薁类化合物主要存在于挥发油中，游离存在的很少，大 多具有抑菌、抗肿瘤、杀虫等活性；在挥发油高沸点馏分中有时可看见美丽的蓝色、紫色或绿色的馏分，这显示可能有薁类成分存在。其沸点较高，一般在250 ℃-300 ℃；不溶于水，可溶于有机溶剂和强酸，加水稀释又可析出，故可用 60%--65%硫酸或磷酸提取；能与苦味酸或三硝基苯试剂产生π络合物结晶，此结晶具有敏锐的熔点可借以鉴定；植物中的薁衍生物多半是其氢化产物，多数失去芳香性，如愈创木醇存在于愈创木木材的挥发油中，属于薁类的还原产物
      • 溴化反应（Sabaty反应）：取挥发油1滴溶于1mL CHCl3中，加入5%溴的CHCl3溶液数滴，如产生蓝紫色或绿色时，则有薁类化合物存在
      • 对-二甲基苯甲醛-浓硫酸反应（Enrlich反应）：阳性反应为紫色或红色
  • 二萜
    • 概述：二萜类n=4、含20个碳原子；二萜广泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，尤以松柏科植物最为普遍；许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等都具有较强的生物活性；除植物外，菌类代谢产物、海洋生物中也发现有二萜
    • 链状二萜：链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇，与叶绿素分子中的卟啉结合成酯的形式存在于植物中，曾作为合成维生素E、K1的原料
    • 单环二萜：维生素A是一种重要的脂溶性维生素，主要存在于动物肝中，特别是鱼肝中含量较丰富
    • 双环二萜：穿心莲内酯为穿心莲中抗菌消炎作用的活性成分，临床用于治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠在酸性条件下可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂；银杏内酯、防己内酯、土荆酸
    • 三环二萜：雷公藤甲素——抗癌、抗炎、免疫抑制剂；紫杉醇是红豆杉中活性成分，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好
    • 四环二萜：甜菊苷——高甜度、低热量；冬凌草甲素和冬凌草乙素具有显著的抗肿瘤活性
  • 二倍半萜
    • 二倍半萜类n=5、含25个碳原子；与其它各类型的萜类化合物相比，数量少，多为结构复杂的多环性化合物；分布在洋齿植物，植物病原菌，海洋生物海绵、地衣及昆虫分泌物中；近年来从唇形科植物和龙胆科植物也分离鉴定该类型化合物
• 萜类化合物的理化性质
  • 性状
    • 形态：单萜和倍半萜类多为具有特殊香气的油状液体，二萜和二倍半萜多为结晶性固体
    • 味：萜类化合物多具有苦味，有的味极苦，所以萜类化合物又称苦味素；但有的萜类化合物具有强的甜味，如二萜多糖苷—甜菊苷的甜味是蔗糖的300倍
    • 旋光性：大多具有不对称碳原子，有光学活性
  • 溶解性
    • 亲脂性强，随着含氧官能团的增加或成苷的萜类，则水溶性增加；萜类的苷有一定的亲水性
• 萜类化合物的提取与分离
  • 萜类的提取：萜的苷亲水较强，苷元脂溶性较强
    • 溶剂提取法；碱提取酸沉淀法；吸附法（活性炭吸附法和大孔树脂吸附法）
  • 萜类的分离：结晶法分离；柱色谱分离（硅胶或氧化铝吸附色谱法、反相柱色谱、凝胶色谱法）；利用结构中的特殊官能团进行分离
• 萜类化合物的检识与结构测定
  • 波谱法在萜类结构鉴定中的应用
    • 紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱
  • 结构鉴定实例
• 挥发油
  • 概述：挥发油又称精油，是一类具有芳香气味的油状液体的总称，在常温下能挥发，可随水蒸气蒸馏
    • 分布与存在：挥发油类成分主要存在种子植物，尤其是芳香植物中，如伞形科、唇形科、芸香科、菊科、姜科
    • 生物活性与应用：挥发油多具有祛痰、止咳、平喘、驱风、健胃、解热、镇痛、抗菌消炎作用
      • 医药：当归油、川芎油；柴胡油；莪术油；姜黄油
      • 食品和化妆品工业：香料
    • 组成和分类：挥发油是一种混合物，组成复杂，其成分大体可分四类
      • 萜类化合物：主要是单萜、倍半萜和它们含氧衍生物，如薄荷油、樟脑等
      • 芳香族化合物：如桂皮醛、丁香酚、茴香醚等
      • 脂肪族化合物：小分子的脂肪族化合物（如正癸烷存在于桂花的头香成分中）和小分子醇、醛及酸类化合物（如正壬醇存在于陈皮挥发油中）
      • 其它类化合物：除上述三述化合物外，还有一些挥发油样物质，实为分解产物，如大蒜油等，也能随水蒸气蒸馏，故也称之为“挥发油”
  • 挥发油的性质
    • 性状
      • 颜色：在常温下大多为无色或微黄色
      • 气味：具有特殊而浓烈的香气和辛辣味
      • 形态：常温下为透明油状液体
      • 挥发性
    • 溶解性：总的说来偏于亲脂性，难溶于水，易溶于石油醚、乙醚和高浓度的乙醇
    • 物理常数：不同的挥发油具有各自的物理常数
      • 比重：0.85-1.065；沸点：70-300 ℃；比旋度：+97°-+177°；折光率：1.43-1.61
    • 稳定性：对空气、光热敏感；应于棕色瓶内密闭、低温保存
  • 挥发油的提取
    • 水蒸气蒸馏法：利用其具有挥发性，可随水蒸气蒸馏出来的性质；可采用共水蒸馏和隔水蒸馏的模式；优点——简单、成本低；缺点——易使药材焦化或挥发油成分分解；馏出液中挥发油的分离——直接分离、或盐析、或低沸点有机溶剂萃取
    • 浸取法
      • 油脂吸收法：利用油脂类成分吸收挥发油的性质；可分为冷吸收法、温浸吸收法，前者采用猪油：牛 油=3：2的混合物吸收挥发油；后者50~60 ℃低温加热
      • 溶剂萃取法：一般用低沸点的有机溶剂如石油醚30~60 ℃、乙醚等进行提取
      • 二氧化碳超临界流体萃取法（SFE）
    • 压榨法：通过机械压力将挥发油从组织细胞中挤压出来；适用于挥发油含量高的、新鲜药材的提取
  • 挥发油成分的分离
    • 冷冻法：利用某些挥发油在低温下能析出固体的性质；如薄荷挥发油中分离薄荷脑
    • 分馏法：利用挥发油中液体组分的沸点差异
      • 沸点规律：倍半萜>单萜；双键越多，沸点升高；羧酸>醇>醛 >酮>醚
      • 低沸程（35~70℃）——单萜；中沸程（70~100 ℃）——含氧单萜；高沸程（100~140℃）——倍半萜及其含氧衍生物
    • 化学方法
      • 利用酸、碱性不同进行分离
        • 碱性成分的分离——1-2%盐酸萃取；酚、酸性成分的分离—— 5% NaHCO3溶液及2%NaOH萃取
      • 利用官能团特性进行分离
        • 醇类化合物的分离——邻苯二甲酸酐；醛、酮化合物的分离——NaHSO3溶液或吉拉德试剂
    • 色谱分离法
      • 吸附柱色谱法
        • 硅胶、氧化铝吸附柱层析，先将挥发油用分馏法或化学法或冷冻法进行粗分后再进行色谱法分离；用石油醚或己烷等极性小的溶剂溶解样品，再用石油醚、己烷、乙酸乙酯等单一或混合溶剂洗脱
      • 硝酸银络合色谱法
        • AgNO3柱层析或TLC，利用与双键形成π络合物的难易程度和稳定性差异来进行分离；双键越多，吸附力越强；顺式>反式；末端双键者吸附牢
      • 其他色谱法
  • 挥发油成分的鉴定
    • 物理常数的测定：比旋度、折光率等
    • 化学常数的测定
      • 酸值（游离羧酸和酚类）、酯值（酯类）、皂化值（酸值和酯值之和）
    • 官能团的鉴定
      • 酚类——三氯化铁；羰基——硝酸银的氨溶液或2，4-二硝基苯肼；不饱和化合物和薁类化合物——溴的氯仿溶液；内酯化合物——亚硝酰铁氰化钠试剂
    • 色谱法的应用
      • 薄层色谱：TLC应用较为普遍，与柱色谱的分离条件类似，常用显色剂是香草醛-浓硫酸
      • 气相色谱法
      • 气相色谱-质谱联用法
    • 挥发油研究实例
      • 水泽兰净油的研究
      • 石菖蒲挥发油的研究