第十二章 药物的化学稳定性

药学类专业，药物技术类思维导图，药物的化学稳定性包括药物的水解性，药物的氧化还原性二氧化碳对药物的影响，药物的异构化萎缩及痔核等化学变化，其中水解氧化变质是引起药物变质的常见反应。

第十二章 药物的化学稳定性

• 概念
  • 药物化学稳定性是指原料药及制剂保持其固有的化学性质的能力。
  • 药物的化学稳定性包括药物的水解性，药物的氧化还原性二氧化碳对药物的影响，药物的异构化萎缩及痔核等化学变化，其中水解氧化变质是引起药物变质的常见反应。
• 第一节 药物的水解性
  • 具有水解性的药物的结构类型
    • 1.盐类：盐的水解是指盐和水多用产生酸和碱的反应，强酸强碱盐在水中指电流不水解，强碱弱酸盐，强酸弱酸盐，弱酸弱碱盐在水溶液中均发生不同程度的水解反应。盐的水解反应一般是可逆反应，但如果生成的酸或碱难溶于水，则几乎可以完全水解。
    • 2.酯及内酯类：此类药物在酸碱的催化下易水解，无机酸酯有机酸酯及内酯类药物，易水解生成相应的酸和醇或水解开环。
    • 3.酰胺及内酰胺类，酰脲及内酰脲类，酰肼类
      • 酰胺酯类酰胺类：酰胺酯内酰胺类药物水解生成相应的酸和胺或水解开环。
      • 酰脲及内酰脲类：如巴比妥类药物，苯妥英，咖啡因，甲苯磺丁脲等酰脲类药物也可水解。
      • 酰肼类：如异烟肼水解后生成异烟酸和肼。
    • 4.苷类及多聚糖类：一般较易水解。
    • 5.肟类：此类药物能在酸或碱性溶液中水解。
    • 6.卤烃类：药物的化学结构中含有活性较大的卤素时，则该卤素易发生水解。
  • 药物的化学结构与水解性的关系
    • 不同结构类型与水解性功能基的关系
      • 酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺
    • 电子效应对酯类和酰胺类水解速度的影响
      • 水解速度取决于碳基碳原子的电子云密度。
    • 空间效应对酯类和酰胺类水解速度的影响
      • 若在酯或酰胺的碳基两侧有较大空间体质的取代之时，由于空间位阻而减缓了水解速度。
  • 影响药物水解的因素
    • 半衰期用t1/2表示，即有一半药物发生水解所需的时间。半衰期越短，水解速度越快。
    • 水分
      • 水的存在是水解反应的必要条件，易水解的药物在生产贮存和使用时应注意防水防潮，尤其在升温时更要注意。
    • 溶液的酸碱性
      • 酯的水解反应是可逆的，速度一般均较慢。
    • 温度
      • 药物的水解速度随温度的增高而加快加热，时间越长分解越多。
    • 溶剂
      • 药物中所加溶剂，对药物水解有一定影响。
    • 稀释剂
      • 药物中所在稀释剂不当时可加快药物的水解，故应慎重选择。
    • 金属离子
      • 常在药物中加入EDTA-2Na（0.05％），以减缓水解。
  • 防止药物水解的主要方法
    • 保持药物干燥
      • 尽量在生产中少向药物中引入水分，贮藏，使用过程中避免外来水分进入是防止药物水解的途径之一。
    • 调节溶液的酸碱度到水解最慢的pH
      • 为了阻止或延缓药物水解，对于配制成水溶液进行的药物生产工艺规程都应严格执行药典的质量标准要求，严格调节控制pH值范围。
    • 控制生产及贮存时的温度
      • 为防止或缓解药物水解，要在生产及贮存等环节上控制温度。
    • 改变溶剂
      • 药物在水中电离后，所带电荷与有催化水解活性离子的电荷相同时，则加入机械电常数的溶质可增加稳定性，延缓水解。
    • 加入电解质或稳定剂
      • 如硫酸阿托品注射液中加入强电解质氯化钠可增加稳定性，延缓水解。
• 第二节 药物的还原性
  • 具有还原性的药物的结构类型
    • 醛类
      • 具有醛基的药物都具有一定的还原性能被氧化。
    • 醇类
      • 醇类的羟基一般指具有较弱的还原性，但有碳基，羟基，氨基等连接在有醇羟基碳链上时，则其还原性增强，较易被氧化，乃至被空气氧化。
    • 酚类及烯醇类
      • 具有酚羟基的药物具有较强的还原性，特别是含有多元酚羟基的药物。
    • 硫醇及硫化物
      • 有硫基，二硫键，硫杂环等的脂肪类，芳香类杂环类均具还原性。
    • 肼类及胺类
      • 肼类及胺类等低氧化物的含氮药物，具有一定的还原性。
    • 含碳碳双键及含共轭双键体系的药物
      • 均易被氧化。
    • 其他类
      • 含具有低氧化数状态金属元素的药物，具有还原性，可被氧化为高氧化数金属离子或含高氧化数金属有机化合物。
  • 药物氧化的类型
    • 自动氧化
      • 基本上是由空气中的氧引起的，自由基电视的自动氧化过程，多见于药物贮存过程的变质反应。
    • 化学氧化
      • 多为化学氧化剂引起的离子型氧化物层，采用与药物分析中的定性鉴别或含量测定的。
  • 影响药物自动氧化的因素
    • 氧
      • 氧的存在是药物自动氧化的必要条件，在自动氧化过程中氧与药物形成过氧化物引起药物变质。
    • 光
      • 光能使氧分子活化成为活性氧催化自由基的形成，引发药物发生氧化链式反应外，还能引起发光化降解。
    • 温度，受热时间
      • 温度升高反应速度真快，这是化学反应的一般规律，氧化反应也不例外，温度升高10℃氧化反应是数倍加速。在药物的生产与贮存中，应注意控制温度。
    • 溶液酸碱度
      • 影响某些药物的氧化还原电位。
      • 影响某些药物的后续反应，使之成为不可逆的氧化。
    • 金属离子
      • 金属离子来自原料，辅料，容器或溶质，常对某些药物的自动氧化起催化作用。
    • 溶质极性
      • 溶剂极性的大小对一些药物的自动氧化有一定的影响。
    • 其他添加剂
      • 在药物中加入比药物更强的还原性物质，还原性物质首先被氧化，从而避免药物被空气氧化，这是抗氧剂的原理之一。
  • 防止药物自动氧化的方法
    • 保持药物在干燥状态
    • 避免与氧气接触
    • 保持适当的pH
    • 避免引入金属离子
    • 添加适当的抗氧剂
    • 加入适当的配位化合物
• 第三节 二氧化碳对药物的影响
  • 改变药物的酸碱度
  • 引起沉淀
  • 引起药物分解
  • 引起固体药物变质
• 第四节 药物的其他变质反应
  • 药物的异构化反应
    • 光学异构化
      • 主要是在溶液中进行半固体药物吸收后，受其他因素影响也可产生光学异构化。
    • 外消旋化
      • 如莨菪碱，为左旋体，在受热时会部分转化为右旋体，即消旋化。
    • 差向异构体
      • 与外消旋化相似，区别在于结构中的多个不对称碳原子中仅一个不对称碳原子的基团发生立体构化。
  • 药物的脱羧反应
    • 含有羧基的药物分子中，脱去羧基放出一个二氧化碳的反应称为脱硝反应。
  • 药物的聚合反应
    • 由同种药物分子互相结合成为大分子物质的反应，称为聚合反应。