医学免疫学-015免疫耐受

医学免疫学免疫耐受，整理了免疫耐受的形成、免疫耐受机制、免疫耐受与临床医学的内容，快来看看吧。

015免疫耐受

• 第一节 免疫耐受的形成
  • 概述
    • （1）机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受。
    • （2）免疫耐受具有高度特异性。
    • （3）免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
    • （4）免疫耐受和免疫应答相辅相成，对保持免疫系统的自身稳定至关重要。
  • 一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
    • （1）胚胎期嵌合体形成中的耐受：是在胚胎期接触同种异型抗原所致。
    • （2）在胚胎期人工诱导的免疫耐受：胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。
  • 二、后天接触抗原导致的免疫耐受
    • （一）抗原因素
      • 1．抗原剂量
        • （1）抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，致（抗原）低带耐受。
        • （2）抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性T细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异负应答状态，致高带耐受。
        • （3）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，发生快、耐受持续时间长（数月至数年）。
        • （4）诱导B细胞耐受，需要较大剂量的抗原，且发生缓慢、耐受持续时间较短（数周）。
      • 2．抗原类型及剂型
        • （1）蛋白单体不易被巨噬细胞（MΦ）吞噬处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。
        • （2）蛋白聚体则易被MΦ吞噬处理，APC提呈，Th-B细胞协同，B细胞产生相应Ab。
      • 3．抗原免疫途径
        • （1）口服抗原，经胃肠道诱导派尔集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受。
        • （2）“耐受分离”现象有其实用意义。
        • （3）口服易致全身耐受，其次依次为静脉注射、腹腔注射，肌内及皮下注射最难诱导免疫耐受。
      • 4．抗原持续存在
        • 如没有APC提供的共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。
      • 5．抗原表位特点
        • （1）以鸡卵溶菌酶（HEL）蛋白免疫H-2b小鼠，致免疫耐受，现知HEL的N端氨基酸构成的表位能诱导Ts细胞活化，而其C端氨基酸构成的表位，则诱导Th细胞活化，用天然HEL免疫，因Ts细胞活化，不能产生Ab。
        • （2）如去除HELN端的3个氨基酸，则去除其活化Ts细胞的表位，而使Th细胞活化，Th-B细胞协同，B细胞应答产生Ab。
        • （3）这种能诱导Treg 细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位。
    • （二）机体因素
      • 1．年龄及发育阶段
        • （1）在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物产生免疫耐受比较困难，产生的免疫耐受也不持久。
        • （2）主要与免疫系统的发育成熟程度有关。
        • （3）未成熟的免疫细胞与成熟细胞相比更易发生免疫耐受。
        • （4）胚胎期和新生期静脉注射外来抗原能够诱导终生耐受。
        • （5）全身淋巴组织照射可破坏胸腺及外周淋巴器官中已成熟的淋巴细胞，造成类似新生期的状态，此时淋巴器官中重新生成、未发育成熟的淋巴细胞能被抗原诱导，建立持久的免疫耐受。
      • 2．生理状态
        • （1）与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。
        • （2）常用的免疫抑制药物有抗CD3、CD4、CD8抗体等生物制剂以及环磷酰胺、环孢素、糖皮质激素等。
      • 3．遗传背景
        • （1）某种遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受。
        • （2）一些个体对乙型肝炎疫苗不产生抗体，可能与其MHC遗传背景有关。
• 第二节 免疫耐受机制
  • 概述
    • 中枢耐受指在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。
    • 外周耐受指成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。
    • 有些自身抗原（如神经髓鞘蛋白）在骨髓或胸腺中没有表达，故不能诱导未成熟淋巴细胞的克隆清除。针对这些溢出外周的自身反应性淋巴细胞，机体有多种机制抑制其反应性，从而维持自身免疫耐受。
  • 一、中枢耐受
    • （1）当T细胞在胸腺微环境中发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段，TCR与微环境基质细胞表面表达的自身pMHC分子复合物呈高亲和力结合时，引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆消除。部分自身反应性T细胞与对应的自身抗原结合后可能发育成为具有免疫抑制特性的自然调节性T细胞（nTreg）。
    • （2）B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达mlgM-Iga／Igβ的BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。
    • （3）诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原，它们亦表达于胸腺及骨髓基质细胞，诱导克隆消除。
    • （4）有部分自身反应性B细胞，在受到自身抗原刺激后还可能重新启动免疫球蛋白基因重排，重排另外一个轻链位点，产生具有新BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原产生应答，该过程被称为“受体编辑”。
  • 二、外周耐受
    • （一）克隆清除
      • （1）自身反应性淋巴细胞在外周遭遇自身抗原后，如果自身抗原高水平表达，且与TCR具有高亲和力，经APC提呈后将为T细胞活化提供有效的第一信号，如果APC因某种原因不能提供足够强度的第二信号，T细胞不仅不能被活化，反而会被诱导凋亡。
      • （2）如果高水平的自身抗原导致B细胞受体广泛交联，同时却缺失T细胞提供的辅助信号，B细胞也将被诱导发生凋亡。
    • （二）免疫忽视
      • （1）免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象称为免疫忽视。
      • （2）如果自身抗原水平或者是共刺激信号强度发生显著改变，这类潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。
    • （三）克隆失能
      • （1）T细胞克隆失能可能由多种原因所致，最常见者是由不成熟DC（iDC）提呈自身抗原引起的。
      • （2）在此情况下，虽有TCR识别抗原肽-MHC复合物产生的第一信号，但iDC低表达共刺激分子，且不能产生IL-12，不能为T细胞活化提供第二信号。T细胞呈克隆失能状态。
      • （3）失能细胞易发生凋亡，而被克隆清除。
      • （4）B细胞针对胸腺依赖抗原的应答需要T细胞辅助。
      • （5）如果自身抗原特异性T细胞处于失能状态，对应的B细胞即使受到适宜的抗原刺激也不能被有效活化，从而呈现免疫无反应状态。
      • （6）失能B细胞寿命较短，因高表达Fas而易于凋亡。
      • （7）B细胞长期暴露于可溶性抗原时，常以单体形式存在，虽能与B细胞表面BCR结合，但不能使BCR交联，因而导致B细胞失能。
    • （四）免疫调节细胞的作用
      • （1）与TCR具有中等亲和力的自身抗原能诱导发育中的T细胞向Treg分化，Treg在外周发挥的抗原特异性或非特异性抑制作用对防止自身反应性T细胞不适当活化至关重要。
      • （2）nTreg细胞一般通过细胞-细胞间的直接接触发挥免疫抑制作用。
      • （3）Treg细胞还可以由初始T细胞诱导产生（iTreg），主要通过分泌IL-10及TGF-β发挥免疫抑制功能。
      • （4）调节性B细胞、调节性DC、髓源性抑制细胞（myeloid derivedsuppressor cell，MDSC）等，它们也可能在外周免疫耐受维持中起到一定作用。
    • （五）免疫豁免部位的Ag生理条件不引起免疫应答
      • （1）机体某些部位非常特殊，如脑及眼前房。将同种异体组织移植到这些部位，通常不会诱导排斥反应，被称为免疫豁免部位。
      • （2）产生原因：
        • ①生理屏障（如血脑屏障）令隔离部位的细胞不能进入淋巴循环及血液循环，而免疫效应细胞亦不能进入这些隔离部位；
        • ②局部微环境易于诱导免疫偏离，促进Th2型反应，而抑制Th1型反应；
        • ③通过表达Fas配体，诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡；
        • ④产生TGF-β为主的抑制性细胞因子，或通过表达PD-1配体抑制T细胞应答。
      • （3）一旦因外伤、感染等原因释放出这类抗原，仍能诱导特异性免疫应答，使之成为自身攻击的靶点。
      • （4）交感性眼炎是一个最典型的例子。
      • （5）胎盘是一种更为特殊的免疫豁免部位，其中的血胎屏障将胎儿与母体隔开，使遗传有父亲MHC分子的胎儿不被母体的免疫系统所排斥。
      • （6）绒毛膜滋养细胞高表达HLA-G分子，与NK细胞或杀伤性T细胞表面杀伤抑制性受体结合，抑制杀伤性免疫细胞的杀伤能力；母胎界面高表达吲哚胺双氧合酶，抑制T细胞反应。
• 第三节 免疫耐受与临床医学
  • 一、诱导免疫耐受
    • 1．口服或静脉注射抗原
      • （1）口服抗原，可在肠道黏膜局部诱导特异性免疫应答，同时却可能抑制全身应答。
      • （2）口服热休克蛋白HSP65，能够诱导Treg细胞，并对类风湿关节炎有一定治疗效果。
      • （3）在器官移植前，静脉注射供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答。
    • 2．使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽
      • （1）可溶性蛋白抗原不易为APC摄取，而且不能有效诱导抗原受体交联，故不仅不导致淋巴细胞活化，反而常引起耐受。
      • （2）某些肽段能模拟表位肽与MHC分子形成复合物，并被TCR识别，但却不能有效启动TCR下游的信号转导和激活特异性T细胞。
    • 3．阻断共刺激信号
      • （1）包括以CTLA-4／Ig融合蛋白阻断CD28与CD80／CD86间的相互作用。
      • （2）以抗CD40L抗体阻断CD40-CD40L分子间的相互作用。
      • （3）以抗LFA-1抗体阻断LFA-1-ICAM-1的相互作用。
    • 4．诱导免疫偏离
      • （1）很多情况下，自身免疫性组织损伤是由Th1或Th17细胞介导的，而Th2型应答具有保护作用。
      • （2）用一些细胞因子诱导免疫应答向Th2型偏离，并抑制Th1和Th17细胞分化和功能。
    • 5．骨髓和胸腺移植
      • （1）通过供体骨髓细胞输注等方法建立供受者微嵌合体，可以诱导出稳定持久的免疫耐受状态，既可预防移植物抗宿主反应（GVHR），又可延长移植物存活时间。
      • （2）在系统性红斑狼疮等自身免疫病患者中，如果给患者移植骨髓及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病。
    • 6．过继输入抑制性免疫细胞
      • （1）体外扩增Treg，然后再输入到受者体内，有助于自身免疫病的控制。
      • （2）输入耐受性树突细胞、巨噬细胞或间充质干细胞等同样有利于免疫耐受的建立。
      • （3）在慢性感染和肿瘤患者中，常因缺乏活化型辅助刺激分子或Treg水平的异常升高导致病理性免疫耐受。
  • 二、打破免疫耐受
    • 1．阻断免疫抑制分子 利用针对CTLA-4、PD-1等分子的封闭抗体阻断这些负向调节分子对免疫应答的抑制作用。
    • 2．激活共刺激信号 采用共刺激分子（CD40、4-1BB、GITR、OX-40等）的激动性抗体可以增强抗原特异性的T细胞应答。
    • 3．减少Treg的数量或抑制其功能 利用抗CD25抗体，可以部分去除体内的Treg，增强免疫应答。小鼠Treg表达TLR9，用其相应配体（CpG）可逆转Treg的抑制功能，增强抗肿瘤免疫。
    • 4．增强DC的功能
      • （1）未成熟DC具有诱导免疫耐受的功能，应用免疫佐剂和刺激TLR的分子可促进DC的成熟。
      • （2）上调细胞表面 MHCII类分子和共刺激分子的表达，使得耐受信号转变为激活信号。
      • （3）DC表达共刺激分子CD27的配体CD70，可有效打破CD8＊T细胞耐受，使机体产生具有保护作用的抗病毒免疫应答。
    • 5．细胞因子及其抗体的合理使用
      • （1）IFN-y能上调巨噬细胞及APC表达 MHCII类分子，增强提呈抗原的能力。
      • （2）IFN-y自身及其诱导巨噬细胞产生的IL-12可促进Th1细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应CTL产生。
      • （3）GM-CSF与其他细胞因子联合应用，既可以支持粒／单核细胞生成，又可诱导DC成熟，用于增强抗肿瘤免疫应答的免疫治疗。
      • （4）肿瘤细胞常产生TGF-β，抑制免疫应答，抗TGF-β抗体可能具有治疗作用。
• 医学免疫学 015 免疫耐受