药剂学

缺的或潦草的章节：液体制剂的单元操作，注射剂举例，固体制剂，微囊微球，纳米粒，脂质体，粘膜递药系统。还有一些章节学校不学。

绪论

• 分支学科
  • 工业药剂学
  • 物理药剂学 (physical pharmaceutics)
  • 药用高分子材料学(polymer in pharmaceutics)
  • 生物药剂学(biopharmaceutics)
  • 药物动力学(pharmacokinetics)
  • 临床药学(clinical pharmaceutics)
• 药物剂型分类
• 药物递送系统
• 药用辅料
• 相关法规
• 详见课本
• 处方药与非处方药
  • 处方药
    • 必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品
  • 非处方药（Over The Counter，简称OTC）
    • 是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品
• 有关概念
  • 药物与药品（drug&medicinal products）
    • 药物指：用于治疗、预防或者诊断疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质
    • 经一定处方和工艺制备而成的制剂产品，供临床使用，称为药品
  • 剂型(Dosage form)
    • 为适应治疗或预防的需要而制备的给药形式，称为药物剂型，简称剂型
  • 制剂（Preperations）
    • 为适应治疗或预防的需要而制备的给药形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂
  • 药剂学(Pharmaceuticals)
    • 研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的
• 剂型对疗效的影响体现在哪几个方面
  • P2
• 药剂学的任务
  • 药剂学基本理论的研究
    • 包括设计、制备、质量控制、合理使用
  • 新剂型的研究与开发
    • 最重要的研究工作，外用、注射、口服、口含、鼻腔、腔道、眼用等
  • 新技术的研究与开发
    • 微囊化技术、固体分散技术、包合技术、脂质体技术、水性包衣技术、纳米技术
  • 新辅料的研究与开发
    • 可压型淀粉、乙基纤维素、聚乳酸聚乙烯酸共聚物、微晶纤维束、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、乳糖、丙烯酸树脂等
  • 中药新剂型的研究与开发
    • 任重而道远
  • 生物技术药物制剂的研究与开发
  • 制药新设备和新器械的研究与开发

药物溶解与溶出及释放

• 溶液的特性
  • 渗透压
  • PH
  • PKa
  • 表面张力
  • 黏度
• 影响药物溶出速度的因素
  • 固体药物的粒径和表面积
  • 温度
  • 溶出介质性质
  • 扩散系数
  • 扩散层厚度
• 药物的溶解度
  • 特性溶解度
    • 药物的特性溶解度（intrinsic solubility）系指药物在不含有任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度
    • 配制数份不同程度过饱和溶液→恒温、持续震荡达到溶解平衡→离心或过滤后→分离上清液并做适当稀释→测定药物浓度→以药物浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。
      • 概要
        • 直线1：（正偏差）表明在该溶液中药物发生解离，或杂质成分和溶剂对药物有复合或增溶作用等
        • 直线2：表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用
        • 直线3：（负偏差）表明发生抑制溶解的同离子效应
        • 直线外推与纵轴的交点所示的溶解度S0即为特性溶解度
  • 平衡溶解度
    • 实际工作中，几乎无法排除药物解离、溶剂、其他成分的影响，尤其是弱电解质，此时测定的药物溶解度多为平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度
    • 取数份药物，配制从不饱和到饱和溶液的系列浓度→恒温、震荡至平衡→过滤，取滤液→测定药物在溶液中的实际溶解度S，并对配制溶液浓度C作图
  • 影响因素
    • 药物分子结构，晶型，粒子大小
    • 水合作用与溶剂化作用
    • 温度
    • PH
    • 同离子效应
  • 增加溶解度的方法
    • 增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。
    • 助溶：如果溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。
    • 潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。
    • 盐型
    • 晶型
    • 固体分散体
    • 包合物
      • 系指一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物
    • 纳米晶
      • 药物纳米晶是指药物晶体及少量稳定剂所形成的胶体分散药物传递系统，药物晶体的粒径处于纳米尺寸范围，通常为10~1000 nm

表面活性剂

• 作为复习指南，具体内容（特别是标星号的）见课本或课件
• 表面现象
  • 详见物理化学教材
  • 液体铺展
  • 润湿
    • θ=0，完全润湿
    • θ＜90°，可润湿
    • θ＞90°，不润湿
    • θ=180°，完全不润湿
  • 吸附
    • 液-液（气）吸附
      • 液相中存在其他溶质分子时，溶质分子可能在界面富集或反富集，导致溶液表面张力的变化
    • 固-液吸附
• 定义
  • 能使液体表面张力显著降低的物质
  • 一般说来，在常温下0.1%的溶液能使水的表面张力下降到约30mN/m的话，则可认为该物质具有良好的表面活性
• 表面活性药物
  • 药物的表面活性与其生化药理作用具有一定相关性
  • 吩噻嗪类镇静剂
  • 三环疏水的抗抑郁药
  • 抗组胺药
• 分类
  • 阴离子型
    • 按亲水基分类
      • 高级脂肪酸盐（皂类）
        • 肥皂不宜在酸性或硬水中使用，酸性水可形成难溶于水的脂肪酸，硬水中生成不溶于水的脂肪酸钙盐和镁盐
        • 一价金属皂（钠钾皂）
        • 二价或多价皂（钙、铝皂）
        • 有机胺皂
      • 硫酸酯盐
        • 脂肪族磺酸化物（二辛琥珀酸脂磺酸钠）
        • 烷基芳基磺酸化物（十二烷基磺酸钠SLS，常用洗涤剂）
        • 烷基苯磺酸化物
        • 胆酸盐（牛磺胆酸钠，餐后药物增溶）
      • 磺酸盐
      • 磷酸盐
      • 概要
  • 阳离子型
    • 又称阳性皂
    • 亲水基为含氮化合物（季铵盐）
    • 具有良好的表面活性，很强的杀菌作用
    • 应用
      • 杀菌防腐，皮肤、粘膜、手术器械的消毒
    • 举例
      • 苯扎氯胺（洁尔灭）
        • 创可贴主要药用成分
      • 苯扎溴铵（新洁尔灭）
  • 两性离子型
    • 看情况
      • PH=等电点，中性
      • PH＞等电点，呈阴离子表面活性剂的性质：起泡去污
      • PH＜等电点，呈阳离子表面活性剂的性质：杀菌
    • 分类
      • 氨基酸型
      • 甜菜碱型
      • 磷脂类—卵磷脂
        • 对热敏感，在酸性和碱性条件下以及酯酶作用下容易水解
        • 不溶于水，溶于氯仿、乙醚等有机溶剂
        • 对油脂乳化作用很强，制得乳剂的乳滴很细且稳定，无毒，可用于静注用乳剂与脂质微粒体的制备
  • 非离子型
    • 在水中不解离，毒性低，不受溶液的pH、电解质的影响，能与大多数药物配伍，广泛用于外用、内服制剂及注射剂
    • 多元醇型
      • 聚山梨酯（吐温，Tween）
      • 脂肪酸山梨坦（司盘，Span）
      • 蔗糖脂肪酸酯
    • 聚乙二醇型
      • 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽，Myrj）
      • 聚氧乙烯脂肪醇醚（卞泽，Brij）
      • 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物诶（泊洛沙姆，poloxamer）
    • 结构组成
      • 亲水基（甘油，聚乙二醇，山梨醇）
      • 亲油基（长链脂肪酸，长链脂肪醇，烷基，芳基）
      • 连接部位：酯键、醚键
• 性质
  • 对表面张力的影响
  • 形成胶束
    • 临界胶束浓度CMC
    • 聚集数：胶束中表面活性剂分子的数目
    • 胶束量（即胶束相对质量） = 聚集数×表面活性剂的相对分子质量
    • 反胶束：在表面活性剂的浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束
    • 影响胶束形成的因素
    • CMC的测定
      • 表面张力法
  • 温度对溶解特性的影响
    • Krafft点
    • 昙点
      • 对于非离子型表面活性剂，T升高，溶液由清变浊（析出），称此变浊温度为昙点（cloud point）。冷却又恢复澄清。
      • 原因：温度升高，亲水链与水的氢键断裂，水合能力下降，溶解度降低
      • 可逆现象
      • 聚氧乙烯链越长，昙点越高
  • 亲水亲油平衡值HLB
  • 毒性
    • 阳离子型>阴离子型>非离子型
    • 安全性：口服、外用>肌肉注射>静脉注射
• 应用
  • 增溶作用
    • 增溶方式
      • 子主题
    • 最大增溶浓度MAC
    • 影响因素
      • 表面活性剂的结构与性质
      • 增溶质的结构与性质
      • 温度
      • ？？
  • 润湿作用
  • 乳化作用
  • 助悬与分散作用
  • 起泡与消泡作用
  • 消毒杀菌作用

微利分散体系

• 物理稳定性基础知识
  • 详见课本或课件
  • 絮凝与反絮凝
    • 微粒分散体系中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，体系中的微粒聚集形成疏松的絮状物的过程，称絮凝。
    • 在微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ电位升高，静电排斥力增加，阻碍了微粒之间的碰撞聚集，称反絮凝
    • 絮凝特点
      • 表面带电量降低
      • 沉降速度加快
      • 振摇后可重新分散均匀
  • DLVO理论
    • 微粒间的相互作用
    • 聚沉
      • 总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。
    • 絮凝
      • 第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)，微粒间距较远，松散结构，易于破坏和复原；
  • 空间稳定理论
    • 分子稳定剂
    • 敏化作用
  • 空缺稳定理论
  • 微粒聚结动力学
• 动力学性质
  • 布朗运动
  • 扩散与渗透压
  • 沉降与沉降平衡
    • 沉降速度V=2r2(ρ1- ρ2)g/9η
    • 防止微粒沉降
      • 减小粒径是防止微粒沉降的最有效方法；
      • 增加介质黏度；
      • 降低密度差
  • 丁达尔现象
    • 真溶液------无丁达尔效应
    • 高分子溶液------丁达尔效应微弱
    • 粗分散系统----无散射，仅反射
    • 溶胶----丁达尔效应显著
  • 电学性质
    • 电荷来源
      • 吸附离子荷电
        • 选择性优先吸附Fajans规则：微粒优先吸附与其具有相同化学元素或晶格相似的离子。
      • 电离荷电
      • 离子的不等量溶解荷电
      • 晶格取代荷电
      • 摩擦荷电：介电常数较大的相带正电，另一相则带负电
    • 双电层结构
      • 详见课本或课件
      • Helmholtz（亥姆霍兹）平板双电层模型
        • 子主题
      • Gouy-Chapman扩散双电层模型
        • 子主题
      • Sten扩散双电层模型
        • 固定层（Stern层）：溶液中反离子及溶剂分子受到足够大的静电力、范德华力或特性吸附力，而紧密吸附在固体表面上。
        • ✔ Stern面：固定层中反离子的电性中心所连成的假想面。距离固体表面的距离约为水化离子的半径。 Stern面上的电势φd为 Stern电势。
        • ✔切动面：固液两相发生相对移动的界面，在Stern面稍外，是凹凸不平的曲面。切动面至溶液本体间的电势差称为ζ电势。
• 特性
  • 分散性
    • 不能透过半透膜，布朗运动，胶体有丁达尔现象，电泳
  • 多相性
  • 聚结不稳定性
• 微粒分散体系在药剂学中的意义
  • 粒径小，有助于提高药物的溶出速度及溶解度，改善难溶性药物的生物利用度
  • 提高药物微粒在分散介质中的分散性
  • 不同粒经微粒在体内具有不同趋向性，使药物具有靶向性，减少剂量，降低毒副作用
  • 微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，延长药物在体内的作用时间，降低给药频率
  • 改善药物在体内外稳定性
• 微粒分散体系
  • 微粒直径1nm-100um
    • 包括胶体和部分粗分散体系
• 分散体系
  • 粗分散体系＞100nm
  • 胶体分散体系1-100nm
  • 分子分散体系（溶液）＜1nm

流变学基础

• 分类
  • 牛顿流体
    • 其余的可统称非牛顿流体
    • 凡符合牛顿公式（牛顿粘性定律）的流体称为牛顿流体
      • 牛顿公式：流体内部的剪切应力S与垂直于流体运动方向的速度梯度（剪切速率）成正比
        • 在一定温度下，牛顿流体的黏度η是一个常数，与剪切速率无关，单位是Pa·S。它只是温度的函数，随温度升高而减小。
    • 剪切速率D与剪切应力S呈直线关系，且通过原点
    • 例子
      • 水、空气、油、液状石蜡等，及低分子化合物的纯液体稀溶液或高分子稀溶液都属于牛顿流体
  • 塑性流体
    • 特点
      • 当外加剪切应力较小时，物体不流动，只发生弹性变形
      • 当剪切应力超过某一限度时，物体发生永久变形，表现出可塑性，呈现塑性流动
      • 加入表面活性剂或反絮凝剂，会减小粒子间的引力和短距离斥力，进而减少或消除屈服值
    • 产生原因
      • 静止时粒子聚集形成网状结构， 当应力超过S0时，导致体系的网状结构被破坏，开始流动
    • 例子
      • 高浓度乳剂、混悬剂、单糖浆剂等
  • 假塑性流体
    • 切变稀化
    • 特点
      • 无屈服值，小的切应力就发生流动
      • 随着切应力的增大，黏度越来越小
    • 产生原因
      • 不对称的高分子粒子在静止时有各种取向，当切变速率增加时，粒子的长轴逐渐向流动方向取向。切变速率越大，定向效应越明显，从而使流动阻力下降，表观黏度下降
    • 例子
      • 大多数是含有长链大分子聚合物或形状不规则的颗粒的分散体系，如甲基纤维素、羧甲纤维素、淀粉以及大多数高分子溶液等。
  • 胀性流体
    • 切变稠化
    • 特点
      • 无屈服值，小的切应力就发生流动
      • 随着切应力的增大，黏度越来越大
    • 产生原因
      • 胶体粒子一般处于紧密填充状态，水充满致密排列的粒子间隙，施加应力较小：水的润滑和流动作用，胶体黏性阻力较小，施加应力较大：多孔隙的疏松结构（胀容现象）无水层的滑动作用，黏性阻力骤然增大
    • 通常条件
      • 粒子必须是分散的，而不能聚结
      • 分散相浓度较高且只在一个狭小的范围内才呈胀性流动。如淀粉浆在40%-50%的浓度范围内才表现明显的胀性流动
  • 触变性流体
    • 特点
      • 当体系在搅拌时成为流体，而停止搅拌后逐渐变稠甚至胶凝，而不是恢复到原来的状态，期间有一个时间过程。且这一过程可反复可逆进行，这种性质称为触变性
    • 产生原因
      • 对流体施加剪切应力后，粒子之间形成的结构被破坏，黏性减小。撤掉剪切应力后，被拆散的粒子靠布朗运动恢复原来的结构，此过程需要一定的时间，从而呈现出对时间的依赖，表现触变性。
• 应用
  • 此处是一堆不那么重要的东西
  • 药物制剂的流变性质
    • 稳定性
      • 乳剂属于热力学不稳定体系，内相的液滴倾向于聚结，导致分层，控制外相流变特性使其稳定：应用流变添加剂增加外相的黏度，使外相具有一定的屈服值
    • 可挤出性
      • 软膏剂、凝胶剂等半固体制剂开盖时不应自动流出，挤出时应缓慢流出
      • 采用具有触变性的体系：当软管被挤压，所施的剪切应力能破坏原有的结构，黏度变小，容易流动。挤压停止，触变体系的结构重新建立，恢复原有的黏度
    • 涂展性
      • 软膏剂、凝胶剂、搽剂等需利于在皮肤表面涂布和黏附，增加药物吸收
      • 添加具有触变性的流变添加剂：如卡波姆呈现假塑性流体的性质，可调节制剂黏度，使其容易涂展
    • 通针性
      • 水凝胶型注射剂需顺利通过注射针头而结构不被破坏
    • 滞留性
      • 原位凝胶眼部给药系统
        • 水溶性聚丙烯酸凝胶：具有很高的屈服值，能抵抗眼睑和眼球运动而引起的剪切作用。滞留时间长
        • 离子敏感型原位凝胶：与泪液混合后具有较强的胶凝能力，黏度随泪液加入量的增加而提高，有助于其在眼表的黏附
    • 控释性
      • 通过体液成分调节胶凝过程，直接影响药物在制剂中的控释速率
      • 体液能渗透进入溶胶-凝胶体系基质中，影响其结构，尤其是交联度及水合作用程度，进而影响被包裹药物的释放速率
  • 在混悬剂中的应用
    • 混悬剂流变性质受混悬微粒的形状、微粒粒度分布、粒子絮凝等因素影响
    • 理想混悬剂：剪切速率小，黏性高；剪切速率大，黏性低。振摇、倾倒及铺展时能自由流动
    • 助悬剂选择：触变性物质—有利于混悬剂的稳定。使用混合助悬剂时应选择具有塑性和假塑性特征的高分子混合物为佳。
  • 在乳剂中的应用
    • 乳滴的粒子数目、乳滴间的距离及乳剂的黏度特性等都能影响其流变学性能，体现在稳定性、涂展性等方面
    • 分散相体积分数影响乳滴间距，控制在0.02以下有利于乳剂的稳定
    • 表面活性剂作为乳化剂能够防止液滴合并，增加体系的稳定性
  • 在半固体制剂中的应用
    • 半固体制剂基质的选择、处方设计、含量均匀性、稠度、涂展性、附着性等均与流变性有关。
    • 半固体制剂的屈服切应力应足够大，摆放时不易流出；也不应过大，否则涂布时产生密集的阻力，不易在皮肤上铺展
    • 半固体制剂基质组分的变化对屈服值影响很大，如白蜡能使凡士林变稠，硬度增加，屈服值变大
    • 外界因素对半固体制剂流变性质有影响（温度）
• 流变性的测定
  • 黏度
    • 测定
      • 简单测试
        • 铲刀试验
        • 手指试验
      • 毛细管式黏度计
      • 落球式黏度计
      • 旋转式黏度计
    • 表示方法
      • 绝对黏度
      • 相对黏度
      • 增比黏度
      • 比浓黏度
      • 特性黏度
    • 影响黏度的因素
      • 温度
        • 随着温度升高，黏度降低
      • 压力
        • 黏度随压力的增大而呈指数形式增加，但这种变化极小
      • 分散相
      • 分散介质
  • 稠度的测定
    • 插度计
    • 平行板黏度计
• 相关概念
  • 变形与流动
    • 变形（deformation）
      • 指对某一物体施加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化的过程
    • 弹性（elasticity）
      • 物体在外力的作用下发生变形，解除外力后恢复原来的状态的性质。这种可逆变形称为弹性变形
    • 塑性（plasticity）
      • 物体在外力的作用下发生变形，解除外力后不能复原的性质。这种非可逆性变形称为塑性变形。
    • 屈服值（yield value）
      • 引起变形或流动的最小应力。
    • 粘性（viscosity）
      • 流体在外力的作用下质点间相对运动而产生的阻力
        • 流动的难易程度与物体本身的黏性有关，流动也可视为非可逆变形过程
    • 应力（stress）
      • 对固体施加外力，固体内部存在一种与外力相对抗的内力而使固体保持原状，此时单位面积上的内力称为应力
  • 基本参数
    • 剪切应力
    • 剪切速率
  • 粘弹性
    • 指物体具有黏性和弹性的双重特性。具有这种性质的物体称为黏弹体。如软膏剂或凝胶剂等半固体制剂

液体制剂的单元操作

• 制药用水的制备
• 液体过滤
• 医药洁净厂房空气净化
• 灭菌和无菌操作
  • 方法
    • 物理灭菌法
      • 湿热灭菌法
        • 热压灭菌法
        • 流通蒸汽灭菌法
        • 煮沸灭菌法
        • 低温间歇灭菌法
      • 干热灭菌法
        • 火焰灭菌法
        • 干热空气灭菌法
      • 过滤除菌法
      • 射线灭菌法
        • 辐射灭菌法
        • 紫外线灭菌法
        • 微波灭菌法
    • 化学灭菌法
      • 气体灭菌法
        • 环氧乙烷，臭氧，甲醛，气态过氧化氢
      • 药液灭菌法
    • 无菌操作法

液体制剂

• 概述
  • 定义：液体制剂-liquid pharmaceutical preparations系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外⽤的液体形态的制剂。
  • 分类
    • 按分散系统分类
      • 低分⼦溶液剂
      • ⾼分⼦溶液剂（亲⽔胶体溶液）
      • 均相液体制剂
        • 药物以分⼦状态均匀分散的澄明溶液，属热⼒学稳定体系
        • 溶质称为分散相，溶剂称为分散介质
      • 溶胶剂
      • 乳剂
      • 混悬剂
      • 非均相液体制剂
        • 多相分散体系，其中固体或液体药物以分⼦聚集体，微粒或⼩液滴分散在分散介质中，属热⼒学不稳定体系
    • 按给药途径和应⽤⽅法分类
      • 内服液体制剂
        • 滴剂、⼝服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂等
      • 外⽤液体制剂
        • ⽪肤⽤液体制剂：如洗剂、擦剂等。
        • 五官科⽤液体制剂：如滴⿐剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴⽿剂等
        • 直肠、阴道、尿道⽤液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等
  • 优点
    • 1. 分散度⼤，吸收快，能较迅速地发挥药效
    • 2. 给药途径⼴泛，可内服，也可外⽤
    • 3. 易于分剂量，服⽤⽅便，适⽤于婴幼⼉和⽼年患者
    • 4. 减少某些药物的刺激性，如调整制剂浓度
    • 5. 某些固体药物制成液体，提⾼药物⽣物利⽤度
  • 缺点
    • 1. 药物分散度⼤，⼜受分散介质影响易引起药物化学降解，药效降低甚⾄失效
    • 2. ⾮均匀性液体制剂，分散粒⼦⽐表⾯积⼤，易产⽣物理稳定性问题
    • 3. 体积较⼤，携带、运输、贮存不⽅便
    • 4. ⽔性液体制剂易霉变，需加⼊防腐剂
  • 质量要求
    • ① 均相液体制剂应是澄明溶液；⾮均相液体制剂分散相粒⼦应⼩⽽均匀，浓度准确；
    • ② ⼝服液体制剂外观良好，⼝感适宜；外⽤的液体制剂应⽆刺激性；
    • ③ 液体制剂应有⼀定的防腐能⼒，保存和使⽤过程不宜发⽣霉变；
    • ④ 包装容器应⽅便患者⽤药
• 辅料
  • 液体制剂常⽤溶剂
    • 溶剂选择要点：
      • ① 对药物具有较好的溶解性和分散性
      • ② 化学性质稳定，不与药物或附加剂发⽣反应，恐降低稳定性或产⽣毒副作⽤
      • ③ 不影响药效的发挥和含量测定。
      • ④ 毒性⼩、⽆刺激性、⽆不适的嗅味。
    • 分类（按介电常数大小）
      • 极性溶剂
        • ⽔；⽢油；⼆甲基亚砜
        • 水
          • 最常⽤极性溶剂，⽆药理作⽤
          • 溶解范围⼴泛
          • ⼀些药物在⽔中不稳定，⽔性制剂易霉变，难以⻓期贮存。
        • 甘油
          • ⽆⾊澄明⾼沸点粘稠性液体，有吸湿性，⽆臭，味甜毒性⼩，可内服也可外⽤
          • 能与⽔、⼄醇、丙⼆醇等任意⽐例混合
          • 对酚、鞣质和硼酸的溶解度⽐⽔⼤，常作这些药物的溶剂
          • 含⽢油30%以上有防腐作⽤
        • ⼆甲亚砜
          • ⽆⾊澄明油状粘性液体，具⼤蒜臭味，能与⽔、⼄醇、⽢油、丙⼆醇等溶剂任意混合。
          • 溶解范围⼴，有“万能溶剂”之称
          • 本品对⽪肤和粘膜的穿透⼒很强，常⽤于外⽤制剂中作为渗透促进剂，但对⽪肤有轻度刺激性。
          • FDA尚未批准
      • 半极性溶剂
        • ⼄醇；丙⼆醇；聚⼄⼆醇；
        • ⼄醇
          • 最常⽤有机溶剂，通常95%(v/v)的⼄醇。
          • 20%以上即有防腐作⽤，40%以上可延缓某些药物的⽔解
          • 本身有⽣理活性，易挥发，易燃烧
        • 丙⼆醇
          • 和⽔的混合溶剂可延缓多数药物⽔解，增加稳定性
          • 可作为内服，肌注⽤药溶剂，毒性及刺激性⼩。
        • 聚⼄⼆醇
          • 对易⽔解药物具有⼀定稳定性
          • 外⽤可增加⽪肤柔韧性，具有⼀定保湿作⽤
      • ⾮极性溶剂
        • 脂肪油；液体⽯蜡；⼄酸⼄酯
        • 脂肪油
          • 常⽤⾮极性溶剂，能溶解油溶性药物
          • 易酸败，易与碱性药物起皂化反应⽽变质。
          • 多做外⽤制剂溶剂
        • 液体⽯蜡
          • 化学性质稳定，能溶解⽣物碱、挥发油等⾮极性物质，不与⽔混溶。
          • 肠道中不分解也不吸收，有润肠通便的作⽤，可作为⼝服制剂和搽剂溶剂。
        • ⼄酸⼄酯
          • ⽆⾊油状液体，微臭，能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，常作为搽剂溶剂。
  • 液体制剂常⽤附加剂
    • ① 增加药物溶解度：（已讲）
      • • 增溶剂
      • • 助溶剂
      • • 潜溶剂
    • ② 防⽌制剂由于细菌、真菌、酶的污染⽽变质
      • • 防腐剂
        • 抑制微⽣物⽣⻓发育（繁殖体、芽胞）
        • 防腐的重要性、卫⽣标准
        • 防腐措施：减少污染、控制来源、加防腐
        • 常⽤防腐剂
          • 对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐类、⼭梨酸其盐类、苯扎溴胺、汞化合物类（硝酸苯汞）
    • ③ 防⽌或延缓氧化变质
      • • 抗氧剂
        • ⽔溶性抗氧剂
          • ⽔溶性药物抗氧化
          • 维⽣素C、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等
        • 油溶性抗氧剂
          • 油溶性药物抗氧化
          • 维⽣素E、叔丁基对羟基茴⾹醚等
    • ④ 掩盖和矫正制剂不良嗅味
      • • 矫味剂
        • 掩盖苦味
          • 甜味剂---甜菊甙、糖精钠、⼭梨醇代替蔗糖可防⽌药液霉变、阿司帕坦（糖尿病⼈）
          • 芳⾹剂：⾹料、⾹精—薄荷油
        • ⼲扰味觉
          • 胶浆剂：亲⽔性⾼分⼦溶液（黏稠缓和）
          • 泡腾剂：酸+NaHCO3 生成 CO2
    • ⑤ 改善制剂外观及辨识性
      • • 着⾊剂
        • 改善外观
        • 识别浓度
        • 区分应⽤⽅法
        • 减少病⼈对服药的厌恶感
    • 其他附加剂
      • 减少刺激性，增加稳定性
        • • pH调节剂
        • • ⾦属离⼦络合剂
• 液体制剂的包装与贮存
  • 内服液体制剂的标签为⽩底蓝字或⿊字
  • 外⽤液体制剂的标签为⽩底红字或⻩字
  • 注意防腐，密闭贮存于阴凉⼲燥处
• 分类
  • 低分⼦溶液剂
    • 定义：⼩分⼦药物以分⼦或离⼦状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外⽤的液体制剂。
    • 分类：有溶液剂、芳⾹⽔剂、糖浆剂、⽢油剂、酊剂、醑剂、涂剂等。
    • 特点：澄明液体，药物分散度⼤，药物吸收速度较快。
    • 实例
  • ⾼分⼦溶液剂
    • 定义：指⾼分⼦化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。
    • 分类
      • 以⽔为溶剂——亲⽔性⾼分⼦溶液剂或胶浆剂
      • ⾮⽔溶剂 —— ⾮⽔性⾼分⼦溶液剂
    • 性质
      • 1. 荷电性
        • 溶液中⾼分⼦化合物因解离带电荷---受溶液pH影响 （等电点）
        • 带正电：如琼脂、⾎红蛋⽩等
        • 带负电：如淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠等
      • 2. 渗透压
        • 较强的渗透压，⼤⼩与⾼分⼦溶液浓度有关
      • 3. 黏度（可根据黏度测定分⼦量）——黏度与相对分子质量正相关
      • 4. 聚结特性
        • 稳定性由⽔化作⽤和电荷两⽅⾯决定
        • ⽔化膜：含⼤量亲⽔基团与⽔形成⽔化膜（稳定作⽤）
        • ⽔化膜或荷电变化易聚结
      • 5. 胶凝性
        • ⾼分⼦⽔溶液当温度降低时形成⽹状结构，分散介质包含在⽹状结构中，形成不流动的半固体状物，称为凝胶。形成凝胶的过程成为胶凝。
    • 制备
      • ⾼分⼦溶解⾸先经过溶胀过程：
        • 有限溶胀 ⾼分⼦空隙间充满⽔分，体积膨胀
        • ⽆限溶胀 ⾼分⼦完全分散在⽔中，形成溶液
  • 乳剂
  • 混悬剂
  • 在液体制剂-2页面
  • 溶胶剂
    • 定义：固体药物的微细粒⼦（多分⼦聚集体，1-100nm）分散在⽔中形成的⾮均相分散体系，⼜称疏⽔胶体溶液。
    • 构造和性质
      • 1. 光学性质：Tyndall效应
      • 2. 电学性质：界⾯动电现象
      • 3. 动⼒学性质：布朗运动
      • 4.稳定性
        • 热⼒学不稳定性--- 聚结不稳定性—荷电、⽔化膜
        • 动⼒学不稳定性--- 重⼒沉降不稳定性-布朗运动
      • 标注
  • 其它
    • ⼀、搽剂、涂剂
    • ⼆、涂膜剂
    • 三、洗剂和冲洗剂
    • 四、滴⿐剂和洗⿐剂
    • 五、滴⽿剂和洗⽿剂
    • 六、含漱剂和滴⽛剂
    • 七、灌肠剂和合剂

液体制剂-2

• 乳剂
  • 乳剂——指两种互不相溶的液体混合，其中⼀种液体以液滴状态(分散相）分散在另⼀种液体中（连续相）形成的⾮均匀分散的液体制剂。
  • 乳剂的基本组成
    • ⽔相 water phase（W）—⽔或⽔溶液；
    • 油相oil phase（O）—与⽔不相混溶的有机液体
    • 乳化剂emulsifier—防⽌油⽔分层的稳定剂
      • 除⽔相、油相外，加⼊的可以阻⽌分散相聚集⽽使乳剂稳定的第三种物质。
      • 作⽤：
        • 降低表⾯张⼒，使乳剂保持⼀定的分散度和稳定性。
        • 乳剂制备不必消耗更⼤能量，简单振摇或搅拌即可。
      • 基本要求
        • 具有较强的乳化能⼒，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；
        • 有⼀定的⽣理适应能⼒：⽆毒，⽆刺激性，可以⼝服、外⽤或注射给药
        • 受各种因素的影响⼩：酸、碱、辅助乳化剂等；
        • 稳定性好。
      • 分类
        • 1.表⾯活性剂类
          • 离⼦型乳化能⼒强，形成单分⼦乳化膜，性质较稳定。如：LDL, 硬脂酸盐，⼗六烷基硫酸化蓖麻油
          • ⾮离⼦型毒性、刺激性均较⼩，性质稳定，应⽤⼴泛
            • 聚⼭梨酯(Tween)
            • 脂肪酸⼭梨坦(Span)类
        • 2.天然乳化剂 （宜新鲜配制或加⼊适宜防腐剂）
          • ⾼分⼦化合物，具有较强亲⽔性，形成多分⼦乳化膜，能形成O/W型乳剂
          • ①阿拉伯胶
          • ②⻄⻩蓍胶
          • ③明胶
          • ④杏树胶
          • ⑤磷脂
        • 3.固体微粒类
          • 不溶性固体微粉，聚集于液-液界⾯上形成固体微粒乳化膜⽽起阻⽌乳滴合并作⽤。
          • O/W型乳化剂：
            • 氢氧化镁、氢氧化铝、⼆氧化硅、硅皂⼟、⽩陶⼟
          • W/O型乳化剂：
            • 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁
        • 4. 辅助乳化剂
          • 乳化能⼒很弱或⽆，但能提⾼乳剂黏度，并能使乳化膜强度增⼤，防⽌液滴合并。
          • 增加⽔相黏度
            • 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、⻄⻩蓍胶、阿拉伯胶、⻩原胶
          • 增加油相黏度
            • 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸⽢油酯、硬脂酸、硬脂醇
      • 选用原则
        • 根据乳剂的类型选择——HLB
        • 根据乳剂的性能及给药途径选择
          • 毒性、刺激性、乳化性能
        • 混合乳化剂的选择
  • 乳剂的类型
    • 根据结构分类: O/W、O/W、W/O/W、O/W/O
    • 根据乳滴的⼤⼩分类：普通乳、亚微乳、纳⽶乳
    • 影响乳剂类型的主要因素
      • 最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB；其次是形成乳化膜的牢固性、相容积⽐、温度、制备⽅法
      • 1、乳化剂的分⼦结构和性质
        • 乳化剂亲⽔、亲油性是决定乳化剂类型主要因素：亲⽔性⼤，形成O/W型，亲油性⼤，形成W/O型
        • 乳化剂溶解度也影响乳剂形成：易溶于⽔的乳化剂有助于形成O/W型，易溶于油的乳化剂有助于形成W/O型
      • 2、相体积⽐
        • 油、⽔两相的容积⽐
        • 相体积⽐在40%～60%之间⽐较稳定
        • 相体积⽐＜25%乳滴容易分层，分散相的体积超过60%时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发⽣合并或引起转相。
  • 乳剂的特点
    • ① 液滴的分散度⼤——吸收快、药效好，⽣物利⽤度⾼；
    • ② 油性药物的乳剂——计量准确，服⽤⽅便；
    • ③ O/W型乳剂——可掩盖不良味道；
    • ④ 外⽤乳剂——改善⽪肤、粘膜的透过性，减少刺激；
    • ⑤ 静脉注射乳剂——体内分布快、药效⾼，具有靶向性。静脉营养乳剂是⾼能营养输液的重要组成部分。
  • 乳剂形成机制
    • 1．界⾯张⼒学说
    • 2.界⾯吸附膜学说
      • 单分⼦乳化膜：表⾯活性剂类
      • 多分⼦乳化膜：天然乳化剂类
      • 固体微粒乳化膜 ：固体粉末类
  • 乳剂的稳定性
    • （⼀）分层
      • 放置后出现分散相粒⼦上浮或下沉的现象，也叫乳析
      • 主要原因：分散相与分散介质密度差（由重⼒产⽣）
      • 特点
        • 轻轻振摇即能恢复－可逆过程
        • 分层后乳剂外观粗糙，容易引起絮凝和破坏。
    • （⼆）絮凝
      • 乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——可逆聚集现象，乳剂合并的前奏。
      • 主要原因：电解质和离⼦型乳化剂
        • （絮凝与乳剂的粘度、相容积⽐以及有密切关系）
      • 特点
        • 乳滴荷电以及乳化膜的存在，阻⽌了絮凝时乳滴的合并，轻微振摇能恢复乳剂原来状态；
        • 液滴⼤⼩保持不变，絮凝产⽣⽹状结构，表示有合并的危险
        • 絮凝的乳剂以絮凝物为单位移动，加速分层速度，稳定性降低
    • （三）转相
    • （四）合并与破裂
      • 不可逆！
      • 合并：乳滴周围的乳化膜破裂导致乳滴合并变⼤
      • 乳剂的破裂：乳滴的合并进⼀步发展使乳剂分为油⽔两相的现象。
    • （五）酸败
      • 光、热、空⽓等 微⽣物等
      • 有效措施
        • 抗氧剂
        • 防腐剂
  • 乳剂的制备
    • 乳剂的处⽅拟定
      • 1. 处⽅设计原则
        • ◆ 连续相体积⼤于分散相体积；
        • ◆ 根据不同的给药途径，考虑乳化剂的刺激性和粘度。
        • ◆ 选择适宜的防腐剂和稳定剂(如抗氧剂)。
      • 2. 乳剂类型的确定
        • • 乳剂的类型应根据产品的⽤途和药物性质设计。
        • • ⼝服或静脉乳剂⼀般设计成O/W型；
        • • 肌⾁注射⼀般考虑制成O/W型；
        • • 为了延缓药物释放，⽔溶性药物设计成W/O或W/O/W型；
        • • 外⽤乳剂按医疗需要和药物性质选择O/W或W/O型。
      • 3．油相的选择
      • 4．乳化剂的选择
        • 混合乳化剂的优点
          • ①调节乳化剂HLB值，改变乳化剂亲⽔、亲油性，
          • ② 增加乳化膜牢固性，并增加乳剂的黏度及稳定性。
          • ③⾮离⼦型或与离⼦型乳化剂可混合使⽤，但阴离⼦型和阳离⼦型乳化剂不能混合使⽤。形成溶解度很⼩的化合物析出沉淀
    • 乳剂中药物加⼊⽅法
    • 乳剂的制备⽅法
      • （1）油中乳化法(emulsifier in oil method)
        • ⼜称⼲胶法。
        • 法适⽤于阿拉伯胶或阿位伯胶与⻄⻩蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。
      • （2）⽔中乳化法(emulsifier in water method)
        • ⼜称湿胶法。
      • （3）混合法
      • （4）新⽣皂法（nascent soap method）
        • 将油相（如植物油含少量硬脂酸、油酸等有机酸）和⽔相（含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三⼄醇胺）在⼀定温度混合时（发⽣皂化反应），两相界⾯上⽣成的新⽣皂类作为乳化剂产⽣乳化的⽅法。适⽤于乳膏剂的制备。
      • （5）两相交替加⼊法(alternate addition method)
        • 天然胶类、固体微粒乳化剂等可⽤本法制备乳剂；乳化剂⽤量较多时，适合使⽤本法。
    • 常⽤乳化设备
    • 影响乳化的因素
      • 升⾼温度可降低连续相的粘度，有利于剪切⼒的传递，便于乳剂的形成；
      • 升⾼温度界⾯膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴易聚集合并，乳剂稳定性降低；
      • 乳化温度⼀般控制在70℃左右，⾮离⼦型乳化剂，不宜超过其昙点；
      • 降低温度特别是经过凝固-熔化循环，使乳剂的稳定性降低，往往⽐升⾼温度的影响还⼤，可使乳剂破裂。
      • 在乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但乳剂形成后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳滴聚集合并，因此应避免乳化时间过⻓。
  • 乳剂的质量评定
    • （⼀）乳剂的粒径和粒度分布的测定
    • （⼆）分层现象的观察
      • 这⼀过程快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。
    • （三）乳滴合并速度的测定
      • 测定合并的速度常数K
      • ⽤于评价乳剂稳定性⼤⼩
    • （四）稳定常数的测定
      • 离⼼分光光度法
      • Ke愈⼩，乳剂愈稳定
• 混悬剂
  • ⼀、概述
    • 适宜制备混悬剂的药物
      • 难溶性药物制成液体制剂；
      • 药物的剂量超过了溶解度⽽不能以溶液剂形式应⽤；
      • 两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物；
      • 缓释作⽤
      • 注意：毒剧药/剂量⼩的药物 不宜制成混悬剂（分散不均匀，无法把控每次摄入的剂量）
    • 质量要求
      • 药物化学性质稳定
      • 物理性质：粒⼦沉降速度应很慢； 沉降后不结块，轻摇后迅速均匀分散；
      • 微粒⼤⼩：根据⽤途不同有不同要求
      • 粘度适宜；
      • 外⽤混悬剂-易于涂布
  • ⼆、物理稳定性
    • 药物微粒分散度⼤，表⾯⾃由能⾼ -聚结； 重⼒作⽤ - 沉降
    • ①混悬粒⼦的沉降速度
      • 微粒受重⼒作⽤产⽣沉降
        • 沉降速度 - Stoke’s定律：
          • V = 2r2(ρ1-ρ2)g / 9η
      • 降低沉降速度，增加混悬剂物理稳定性⽅法：
        • 减⼩微粒半径r
        • 加⼊⾼分⼦助悬剂
          • 增加介质粘度η
          • 减⼩微粒~分散介质间密度差
          • 增加微粒亲水性
    • ②微粒的荷电与⽔化
      • 阻止微粒聚结
    • ③絮凝与反絮凝
    • ④结晶微粒的增⻓和转晶
      • 微粒⼤⼩与数量不断在变化
        • ---加⼊抑晶剂，阻⽌结晶的溶解和增⻓
    • ⑤分散相的浓度和温度
      • 分散相浓度增加，稳定性下降
      • 温度升⾼
        • 微粒碰撞加剧，促进聚集
        • 介质粘度降低，加速沉降
        • 易引起结晶⻓⼤、晶型转变
      • 冷冻破坏混悬剂网状结构，稳定性降低
  • 三、稳定剂
    • 为提高混悬剂物理稳定性而加入的附加剂。
    • （1）助悬剂
      • 作用
        • 增加分散介质的粘度，降低微粒的沉降速度；
        • 增加微粒亲⽔性
      • 分类
        • 低分⼦助悬剂 （⽢油、糖浆等）
        • ⾼分⼦助悬剂 （天然：阿拉伯胶、琼脂、海藻酸钠等；合成或半合成：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等）
        • 硅酸类 （硅藻⼟、硅酸铝、硅酸镁铝）
        • 触变胶 2%硬酯酸铝在植物油中、六偏磷酸钠与柠檬酸钠（1:0.8~1.2)溶液。 （恒温条件下-凝胶转变成溶胶）
    • （2）润湿剂
      • 作用
        • 增加疏⽔性药物被⽔润湿的能力。
      • 分类
        • 表⾯活性剂类
          • 常⽤润湿剂HLB值：7~11
          • 常⽤润湿剂：聚⼭梨酯类、聚氧⼄烯脂肪醇醚 类、聚氧⼄烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等
        • 溶剂类
          • 常⽤⼄醇、⽢油等
            • 渗⼊疏松粉末聚集体中，置换微粒表⾯和空隙中的空⽓，使微粒润湿
    • （3）絮凝剂和反絮凝剂
      • 同⼀种电解质-⽤量不同---絮凝剂/反絮凝剂
      • 常⽤絮凝剂/反絮凝剂：
        • 枸橼酸盐、枸橼酸氢盐
        • 酒⽯酸盐、酒⽯酸氢盐
        • 磷酸盐及氯化物(AlCl3)等
      • ξ电位：20～25mv 絮凝；50～65mv 反絮凝
  • 四、制备
    • 关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减⼩微粒的沉降速度。
    • 方法
      • 分 散 法
      • 凝 聚 法
  • 五、质量评价
    • 1．微粒⼤⼩的测定
    • 2．沉降体积⽐（F）
      • 沉降曲线
        • 以H/H0 对测定时间t作图~沉降曲线
        • 曲线的斜率愈⼤，其沉降速度愈快，越不稳定
    • 3．絮凝度（β）
    • 4．沉降物再分散性
    • 5．ξ电位的测定
    • 6. 流变学测定

注射剂

• 定义：原料药物与适宜辅料制成的供注入人体内的无菌制剂
• 分类
  • 名词解释
  • 注射液
    • 溶液型
      • 含有药物或其溶液的液体制剂，如水溶液、油溶液、胶体溶液
    • 乳状液型
      • 药物溶解或分散在适当乳剂介质中的液体制剂，如水不溶性药物溶解于油相，再分散于水相
    • 混悬型
      • 固体药物混悬在适当的液体中液体制剂，如水难溶性药物要求长效的情况。一般仅供肌内注射
      • 质量要求
      • 制备方法
        • 结晶法
        • 分散法
        • 化学反应法
  • 注射用无菌粉末
    • 原料药物与适宜辅料制成，临用前用无菌溶液配制成注射液，亦称粉针剂
  • 注射用浓溶液
    • 原料药物与适宜辅料制成，临用前稀释后静脉滴注的无菌浓溶液
• 注射剂的常见给药途径
  • 静脉注射
    • 静脉推注
      • 常用于需立即发挥作用的治疗。注射量5-50mL
    • 静脉滴注
      • 主要用于常规性治疗，注射量可达几千毫升
  • 肌内注射
    • 注射于肌肉组织内，药物作用较慢，持续时间较长
    • 注射量1-5mL，水/油溶液，混悬、乳浊液均可
  • 皮下注射
    • 注射于真皮和肌肉间软组织内，血流较慢，药物吸收缓慢
    • 注射量1-2mL的水溶液或混悬液
    • 由于皮下感觉敏感，不适于刺激性药物
  • 皮内注射
    • 注射于真皮和表皮之间，一般注射于前臂，一次注射量＜0.2mL，
    • 过敏性试验或疾病诊断
  • 脊椎腔内注射
    • 注入脊椎间蛛网膜下腔内
  • 动脉注射
    • 注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂，肝动脉栓塞剂
  • 其他:关节内注射，心内注射，穴位注射，滑膜腔内注射
• 注射剂的特点
  • 优点
    • 药效迅速，剂量准确，作用可靠
    • 适宜于不宜口服的药物
    • 适合不能口服给药的人群
    • 具有局部定位给药作用
    • 可产生长效作用
  • 缺点
    • 依从性较差
    • 生产成本高
    • 质量要求严格
• 注射剂的质量控制
  • 无菌
    • 直接接种法
    • 薄膜过滤法：可过滤较大量样品，过滤后接种，灵敏度高，不易产生假阴性结果
  • 热原和细菌内毒素
    • 热原检查法：家兔静脉注射观察体温升高情况
    • 细菌内毒素检查法：鲎（hou）试验
  • 可见异物
    • 混悬型、乳剂型注射液仅对明显的可见异物进行检查，且不能使用光散射法
    • 灯检法
    • 光散射法：用于深色透明包装或液体色泽较深的品种
  • 不溶性微粒
  • 装量检查
    • 注射液及注射用浓溶液进行装量检查
  • 装量差异
    • 注射用无菌粉末进行装量差异检查
  • 注意区别
  • 渗透压摩尔浓度
  • PH：4-9，同一品种不超过±1.0
  • 其他：色泽，含量，有关物质
• 注射剂的制备
  • 更多内容详见液体制剂的单元操作
  • 水处理
  • 容器
    • 根据材料
      • 玻璃容器
      • 塑料容器
    • 根据剂量
      • 单剂量装容器
      • 多剂量装容器
      • 大剂量装容器
  • 药液配置
    • 投料
      • 注射剂灭菌后含量有下降者，应酌情增加投料量
      • 原料中含有结晶水时，应进行换算
      • 原辅料需为注射用规格，称量时两人核对
    • 配置方法
      • 浓配法
        • 将原料加入部分溶媒中配成浓溶液，加热过滤，再稀释至所需浓度
        • 溶解度小的杂质在浓配时可滤过除去
        • 配液时常加0.1%~0.3%活性炭
      • 稀配法
        • 适于优质原料药
        • 将原料加入所需溶剂中一次配成所需的浓度
  • 过滤灌封
    • 常用二级过滤
      • 常规滤器（砂滤棒、垂熔玻璃漏斗）预滤，微孔滤膜再滤。
    • 灌封
      • 包括灌注药液和封口两步，灌封应在同一室内进行，灌注后立即封口，以免污染
      • 灌封环境严格控制，以达到尽可能高的洁净度，如A级
  • 灭菌
    • 从配制到灭菌一般在12h内完成
    • 对热不稳定产品
      • 1 ~ 5ml安瓿，流通蒸气灭菌 100℃ 30min
      • 10 ~ 20ml安瓿，流通蒸气灭菌 100℃ 45min
    • 对热稳定产品
      • 热压灭菌 121℃ 15min 或116℃ 40min
  • 检漏
  • 印字或贴签与包装
• 处方组成
  • 原料药
    • 应符合注射用要求。较口服用原料药，质量要求更高（杂质、重金属、微生物、热原）
  • 溶剂
    • 注射用水
    • 非水溶剂
      • 注射用油
      • 乙醇
      • 丙二醇
      • 聚乙二醇
      • 甘油
      • 二甲基乙酰胺
  • 附加剂
    • 要求
      • 不影响主药疗效
      • 有效浓度内对机体安全、无毒、无刺激
      • 无配伍禁忌
      • 不干扰产品含量测定
    • 作用
      • 增加药物溶解度
      • 提高药物稳定性
      • 抑菌
      • 调节渗透压
      • 调节pH
      • 减轻疼痛或刺激
    • 种类
      • 抗氧化剂
        • 亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、焦性没食子酸酯
      • 金属离子螯合剂
        • 依地酸二钠、依地酸钙钠
      • 缓冲剂
        • 醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、碳酸钠、乙二胺
      • 助悬剂
        • 羧甲纤维素、明胶、果胶
      • 稳定剂
        • 肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠
      • 增溶剂，润湿剂或乳化剂
        • 聚氧乙烯蓖麻油、吐温20、40、80、聚维酮、聚乙二醇-40蓖麻油、卵磷脂、脱氧胆酸钠、普郎尼克F68
      • 抑菌剂
        • 静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加入抑菌剂
        • 酚类
          • 苯酚、甲酚
        • 醇类
          • 苯甲醇、三氯叔丁醇
        • 羟苯酯类
          • 羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯
        • 硫柳汞
        • 概要
          • 三加
            • 多剂量容器
            • 滤过除菌/无菌操作法制备
            • 低温灭菌
          • 三不加
            • 静脉注射
            • 脊髓腔注射
            • 一次剂量大于5ml
      • 局麻剂(止痛剂)
        • 盐酸普鲁卡因、利多卡因
        • 苯甲醇、三氯叔丁醇
          • 苯甲醇禁止用于儿童肌肉注射（极易引起臀肌痉挛）
      • 等渗调节剂
        • 氯化钠、葡萄糖、硼砂、甘油、山梨醇
      • 填充剂
        • 乳糖、甘露醇、甘氨酸
      • 保护剂
        • 乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血白蛋白

注射剂举例

• 溶液型注射剂
• 混悬型注射剂
• 乳状液型注射剂
• 大容量注射液
• 注射用无菌粉末

粉体学基础

• 其他性质
  • 密度
    • 真密度
      • 测定除去粉体中大于分子或原子的粒子内空隙和粒子间空隙后的体积，÷质量
      • 测定方法
        • 氦气置换法（氦气可以透入固体的细小空隙而不会被吸附，从而填充粒子内部的空隙以及粒子间的空隙）
        • 液体汞、苯置换法（粉体高压成片）
    • 粒密度
      • 测定排除粒子间的空隙的体积，÷质量
      • 测定方法
        • 液体浸入法（由于汞的表面张力较大，一般在常压下不能渗入粒子内部的空隙但是可以渗入粒子间的空隙，从而将粒子间的空隙填充）
    • 堆密度
      • 也叫松密度
      • 处理方式
        • 50cm3过筛处理的粉体小心装入100mL量筒，量筒从1英寸高度落到硬木制表面，重复3次
      • 振实密度随振荡次数变化，最终不变时得最紧堆密度
  • 空隙率
    • 粉体的充填体积V=V1+V2+Vt，V1为粒子内空隙，V2为粒子间空隙，Vt为粒子真容积，V为表观容积
    • 粒子内空隙率=V1/(Vt +V1)
    • 粒子间空隙率=V2/V
    • 总空隙率=(V1 + V2)/V
  • 流动性
    • 评价方法
      • 休止角
        • 粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角
        • θ越小，摩擦力越小，流动性越好
        • θ：≦30˚，流动性良好；≦40˚，可满足生产要求；θ：＞45˚，流动性差
      • 流出速度
        • 单位时间内从容器小孔中流出粉体的量
        • 如果粉体流动性很差而不流出时，可加入100微米的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量，表示流动性
  • 填充性
    • 表征参数
      • 堆比容：粉体单位质量所占的体积
      • 堆密度
      • 空隙率：堆体积汇总空隙所占的体积比
      • 空隙比：孔隙体积与粉体真体积之比
      • 填充率
      • 配位数：一个粒子周围相邻的其他粒子个数
    • 影响因素
      • 粒子大小和分布：粒径分布不同，充填性不同
      • 颗粒的形状和结构
      • 颗粒的表面性质：静电作用可使填充更紧密
      • 粉体处理及过程条件
      • 助流剂的影响
        • 助流剂粒径一般约为40μm，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的黏附，增大填充密度
  • 吸湿性
    • 指固体表面吸附水分的现象
    • 危害
      • 可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性
    • 水溶性药物的吸湿性
      • 临界相对湿度CRH
    • 水不溶性药物的吸湿性
  • 润湿性
    • 接触角
  • 粉体的粘附与内聚
    • 黏附性
      • 不同分子间，不同粉粒的结合或粉粒与固体表面的结合
    • 内聚
      • 同分子间，由于粒子间引力而发生的团聚
    • 产生原因
      • 范德华力
      • 干燥状态下粒子的接触或摩擦产生的静电力
      • 在润湿状态下由于粒子表面吸附水分形成液体架桥，在水分的界面张力作用下使粒子黏结在一起
    • 粒径的影响
      • 一般粒径越小越容易黏附和内聚，＞250μm的粒子流动性较好
      • ＜100μm的内聚增强，可能出现流动性问题
      • 粒径小于10μm，内聚性很强，在重力作用下很难流动。
  • 压缩性质
    • 过程
      • ab
        • 粒子滑动或重新排列,形成新填充结构，粒子形态不变
      • bc
        • 在粒子接触点弹性变形，产生临时架桥
      • cd
        • 粒子塑性变形或破碎，使空隙显著减小，从而使粒子间的接触面积增大，增强架桥作用，粒子破碎而产生的新生界面增强结合力
      • de
        • 固体晶格压密过程，此时空隙率有限，体积变化不明显，以塑性变形为主，产生较大的结合力
    • 变形方式
      • 弹性变形
        • 解除压力时恢复原形，压片过程中不产生结合力
      • 塑性变形
        • 解除压力不能恢复原形，压片过程中产生结合力
      • 脆性变形
        • 颗粒在压力性破碎，解除压力不能恢复原形，产生的新生界面增强表面能，从而增强结合力
• 基本性质
  • 粒径
    • 粒径的表示方法
      • 几何学粒径
        • 三轴径
        • 定方向径
          • feret径
          • krummbein径
          • Martin径
        • 圆相当径
          • Heywood相当径
            • 与粒子的投影面积相同的圆的直径
          • 圆周长相当径
            • 与投影面的周长相同的圆的直径
        • 球相当径
          • 球体积相当径
            • 与粒子的体积相同的球体的直径
          • 球面积相当径
            • 与粒子的体表面积相同的球体的直接
        • 横纵比
      • 筛分径
        • 又称细孔通过相当径
        • 当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛网直径的算术或几何平均值称为筛分平均径
      • 有效径
        • 又称沉降速度相当径
        • 与粒子在液相中具有相同沉降速度的球的直径
        • 根据stocks方程计算所得，又称stocks径，记为Dstk
      • 比表面积等价径
        • 与粒子具有相同比表面积的球的直接
      • 空气动力学相当径
        • 与不规则粒子具有相同的空气动力学行为的单位密度球体的直径
    • 粒径分布
      • 频率分布
      • 累积分布
    • 平均粒径
    • 粒径的测定方法
  • 粒子形态
    • 形状指数
      • 球形度
      • 圆形度
    • 形状系数
    • 比表面积的表示方法
    • 比表面积的测定方法
  • 比表面积
    • 表示方法
      • 体积比表面积：单位体积粉体的表面积，=6/d
      • 重量比表面积：单位重量粉体的表面积,=6/dρ
      • d=比表面积径
    • 测定方法
      • 气体吸附法
        • 利用粉体吸附气体的性质，气体吸附量与气体压力及粉体比表面积有关
        • 通常低压形成单分子层，高压形成多分子层。
      • 气体透过法
        • 气体通过粉层时，气体透过粉体层空隙流动，气体流动速度与阻力受粉体层表面积大小的影响
        • 只能测定粒子外部比表面积，不能测得粒子内部空隙，不适用于多孔粒子
• 分类
  • 粉体
    • 无数个固体粒子集合体的总称。粒子是其最小运动单元
  • 颗粒＞1μm “微米级粉体”
  • 颗粒＜1μm “纳米级粉体
  • ≤100μm粒子称为“粉”，容易产生粒子间的相互作用，流动性比较差。
  • ＞100μm粒子称为“粒”，较难产生粒子间的相互作用，流动性比较好

固体制剂

• 片剂
  • 定义
    • 原料药物与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂
  • 特点
  • 缺点
  • 分类
    • 口服片剂
      • 泡腾片
      • 咀嚼片
      • 分散片
      • 缓释片
      • 控释片
      • 多层片
      • 口腔崩解片
    • 口腔用片剂
      • 舌下片
      • 含片
      • 口腔贴片
    • 外用片剂
      • 可溶片
      • 阴道片
  • 片剂常用辅料
    • 稀释剂
    • 润湿剂
      • 蒸馏水
      • 乙醇
    • 粘合剂
      • 淀粉浆
      • 纤维素衍生物：甲基纤维素，羟丙纤维素（HPC），羟丙甲纤维素（HPMC），羧甲基纤维素钠
      • 聚维酮
      • 明胶
      • 50%-70%蔗糖溶液
      • 海藻酸钠溶液
    • 崩解剂
      • 作用机制
        • 毛细管作用
        • 膨胀作用
        • 润湿热
        • 产气作用
      • 举例
    • 润滑剂
  • 制片问题及分析
    • 裂片
    • 松片
    • 黏冲
    • 片重差异超限制
    • 崩解迟缓
    • 溶出超限
    • 含量不均匀
• 胶囊剂
• 膜剂
• 滴丸剂
• 颗粒剂
  • 定义
    • 可以理解为在散剂的基础上，加入粘合剂使各组分粉末粘结成更大的粒子
    • 原料药物与适宜的辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂
  • 制粒
    • 制粒前操作与完全与散剂的制备相同
    • 干法制粒
    • 湿法制粒
• 散剂
  • 定义
    • 系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂
  • 古老的剂型之一，“散者散也，去急病用之”。化药应用不多，中药制剂应用广泛
  • 优点
    • 粒径小，比表面积大、易于分散、起效快
    • 外用覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛作用
    • 贮存、运输、携带比较方便
    • 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿、老人及吞咽困难人群服用
  • 缺点
    • 药物粉碎后，臭味、刺激性及化学活性增加
    • 挥发性成分易散失
    • 腐蚀性强、易变质的药物一般不宜制成散剂
    • 不如片剂等易于服用
  • 制备
    • 物料的前处理
    • 粉碎
    • 筛分
    • 混合
      • 等量递加混合法（研配法）
    • 分剂量
      • 目测法
      • 重量法
      • 容量法
    • 包装与贮存
  • 质量检查
    • 粒度
    • 外观均匀度
    • 干燥失重
    • 水分
    • 重量差异
    • 装量
    • 无菌
    • 微生物限度

经皮递药制剂

• 制剂分类
  • 软膏剂
    • 定义
      • 系指原料药物与油脂性或水溶性基质混合制成的具有一定稠度的均匀半固体外用制剂。因原料药物在基质中分散状态不同，分为溶液型软膏剂和混悬型软膏剂。
    • 分类
      • 溶液型软膏剂
        • 原料药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中；
      • 混悬型软膏剂
        • 原料药物细粉均匀分散于基质中
    • 处方组成
      • 主药
      • 基质
        • 分为水溶性基质和油脂性基质
      • 附加剂
        • 抗氧剂 （亚硫酸氢钠、维C、二丁基羟基甲苯、EDTA）
        • 防腐剂 （苯甲酸、羟苯甲酯、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯酚）
        • 保湿剂 （甘油、丙二醇、山梨醇）
        • 透皮吸收促进剂
    • 制备
      • 研磨法
      • 熔融法
  • 乳膏剂
    • 系指原料药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的均匀半固体外用制剂
    • 水包油型乳膏剂
    • 油包水型乳膏剂
    • 制备方法
  • 没搞完
  • 凝胶剂
    • 定义
      • 系指药物与能形成凝胶的辅料制成的溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂
    • 分类
      • 乳胶剂
        • 乳状液型凝胶剂
      • 胶浆剂
        • 高分子基质制成的凝胶剂；
      • 混悬型凝胶剂
        • 小分子无机药物小粒子以网状结构存在于液体中形成的凝胶剂
      • 新型凝胶剂：脂质体凝胶剂，微软凝胶剂，环境敏感型凝胶剂
  • 糊剂
    • 大量的固体粉末（一般25%以上）均匀分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂，具有收敛、消毒、吸收分泌液的作用。
  • 贴剂
    • 定义
      • 原料药物与适宜辅料制成的供粘贴在皮肤上的可产生全身或局部作用的一种薄片状制剂
    • 选择药物的原则
      • 剂量要小，药理作用强，以日剂量小于10mg为宜
      • 理化性质
        • 分子量小于500，分配系数1-2，熔点小于200℃，在水和液体石蜡溶解度大于1mg/ml；饱和水溶液PH为5-9，氢键供体或受体小于2个
      • 生物学性质
        • 半衰期短、对皮无刺激、无过敏反应
    • 贴剂的一般组成
      • 背衬层
      • 含药基质
      • 压敏胶
      • 防粘层
    • 种类
      • 粘胶分散型
      • 周边粘胶型
      • 储库型
    • 辅助材料
      • 压敏胶
        • pressure-sensitive adhesive（PAS）
        • 聚异丁烯（PIB）
          • 无定形线性聚合物, 稳定, 在烃类溶剂中溶解，一般以溶剂型压敏胶使用
        • 聚丙烯酸酯
          • 溶液型、水分散乳剂型
        • 硅酮
          • 是低黏度聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应形成的聚合物。具有较好流动性，柔软性和粘附力
        • 热熔压敏胶
          • 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，黏附性好，过敏性和刺激性低于天然乳胶
      • 背衬材料
      • 控释膜
      • 骨架和储库材料
      • 防粘层材料
        • 应该就像创口贴被撕掉的那一层吧
        • 保护TDDS在使用前黏胶层不受污染或破坏
    • 质量要求
      • 外观、残留溶剂含量测定、释放度测定、含量均匀度测定微生物限
      • 黏附力测定
        • 黏附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的黏接能力。 包括初黏力、持黏力和剥离强度
  • 贴膏剂
    • 提取物或化学药物与基质制成的用于皮肤敷贴、产生局部或者全身作用的片状外用制剂，包括凝胶膏剂、橡胶膏剂
    • 凝胶膏剂
      • 巴布剂，药物与亲水性基质混合均匀，涂布于背衬材料的贴膏剂。
    • 橡胶膏剂
      • 药物于橡胶混合均匀，涂布于背衬材料的贴膏剂
  • 硬膏剂
    • 药物溶解或者混合在黏性基质中，涂布于背衬材料形成的片状外用制剂。中药膏药属于硬膏剂。
• 药物经皮吸收
  • 皮肤构造
    • 详见可汗学院-皮肤系统相关笔记
    • 表皮
      • 角质层
        • 物质经皮运转最主要的屏障
      • 透明层
      • 颗粒层
      • 有棘层
      • 基底层
    • 真皮
      • 毛细血管、淋巴、神经丛等
    • 附属物
      • 毛囊、皮脂腺、汗腺
    • 皮下组织
      • 脂肪成分多
  • 药物经皮吸收途径
    • 经表皮途径
      • 细胞途径
        • 药物穿过角质细胞达到活性表皮
      • 细胞间质途径
        • 主要途径
        • 药物通过角质细胞间类脂双分子层
    • 经附属器途径
      • 穿透速度比经表皮途径快，但皮肤附属器仅占角质层面积的1%左右，因此该途径不是药物经皮吸收的主要途径
        • 离子型药物或极性较强的大分子药物，由于难以通过富含脂质的角质层，因此经皮肤附属器途径成为其透皮吸收的主要途径。
  • 影响因素
    • 生理因素
      • 种属、性别、部位、皮肤状态、皮肤温度、代谢作用
    • 药物的理化性质
      • 分配系数与溶解度
        • 油水分配系数是主要影响因素
      • 分子大小与形状
        • 分子量＜500较合适
      • PKa
        • 表皮内PH4.2-5.6，真皮内PH为7.4左右，药物饱和水溶液PH为5-9较合适
      • 熔点
      • 分子结构
        • 药物分子具有氢键供体或受体，会与角质层的类脂形成氢键，不利于吸收
        • 因此药物分子氢键受体或供体＜2为宜
    • 剂型因素
      • 剂型
        • 制剂中药物释放越快，越利于经皮吸收
      • 基质
        • 基质和药物的亲和力要适当
      • pH 值
        • 影响药物的解离程度
      • 药物浓度与给药面积
        • 浓度和给药面积越大，越利于吸收
      • 透皮吸收促进剂
        • 打破皮肤分子的有序排列，增加药物吸收
  • 促进方法
    • 化学方法
      • 透皮吸收促进剂
        • 首选方法
        • 机制
          • 破坏高度有序排列的角质层结构，增加细胞间脂质的流动性
          • 与角质层细胞内蛋白质作用，可逆改变蛋白质构象
          • 增加角质层水合作用
          • 增加药物分配进入角质层比例
          • 举例
            • 月桂氮卓酮
            • 肉豆蔻酸异丙酯
            • 油酸
            • N-甲基吡咯烷酮
            • 低级醇类
            • 薄荷醇
            • 二甲亚砜
            • 表面活性剂
              • 阳离子型促透作用最好，但毒性大，一般选择非离子型
      • 离子对
        • 离子型药物难以透过角质层，通过加入与药物带相反电荷的物质形成离子对，使之容易分配进入角质层类脂，扩散到水性的活性表皮时，解离成带电荷的分子继续扩散到真皮。
    • 物理方法
      • 离子导入
        • 利用电流离子将离子型药物经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的方法
      • 电致孔
      • 超声导入
      • 微针
      • 无针注射递药系统
    • 药剂学方法
      • 微乳、脂质体、传递体、醇脂体、囊泡、纳米粒等
• TDDS优缺点
  • 优点
    • 直接作用于靶部位发挥药效
    • 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠因素的干扰
    • 减少药物对胃肠道的副作用
    • 维持恒定的最佳血药浓度，避免峰谷现象，降低药物毒副反应
    • 减少用药次数，且患者可以自主用药，提高患者用药的依从性
    • 发现副作用时可以随时中断给药
  • 不足
    • 不适合剂量大对皮肤产生刺激性的药物
    • 起效慢，透过率低，不适合要求起效快的药物
    • 个体差异、给药部位差异较大

缓控释制剂

• 口服缓控释制剂
  • 缓控释原理
    • 控制溶出
      • 溶出速率方程
      • 减缓溶出的方法
        • 制成溶解度小的盐或酯
        • 制成药物-高分子化合物难溶性盐
        • 控制粒子大小，提高颗粒直径可减慢溶出
    • 控制扩散
      • 贮库型
        • 水不溶性包衣膜
        • 含水性孔道的包衣膜
      • 骨架型
        • 溶出速度＞扩散速度
    • 控制溶蚀与扩散相结合
      • Peppas方程：Qt=kt^n
        • 当n=1时，以溶蚀为主
        • 当n在0.5-1.0之间，释放是扩散和溶蚀综合结果
        • 当n=0.5或，Fickian 扩散为主，以浓度梯度推动
    • 渗透泵
    • 离子交换
    • 原理与制剂的对应
      • 控制溶出
      • 控制扩散
        • 膜控型
        • 不溶性骨架制剂
      • 控制溶蚀与扩散相结合
        • 亲水性凝胶骨架片
        • 溶蚀性骨架片
      • 渗透泵
        • 渗透泵缓控释制剂
      • 离子交换
  • 分类
    • 骨架型
      • 亲水性凝胶骨架片
        • 遇水或消化液后发生骨架膨胀，形成凝胶障碍，通过药物在凝胶层中的扩散和凝胶层的溶蚀来控制药物释放的制剂
        • 缓控释原理
          • 扩散+溶蚀
        • 骨架材料
          • 天然类
            • 海藻酸钠、琼脂
          • 纤维素衍生物
            • HPMC-K4M，HPMC-K15M，MC，HEC，CMC-Na
          • 壳聚糖
          • 乙烯聚合物和丙烯酸树脂等
      • 蜡质类骨架片
        • 也叫溶蚀性骨架片
        • 骨架材料
          • 水不溶但可被溶蚀
          • 蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬酯醇、硬脂酸和单硬脂酸甘油酯等
        • 释药原理
          • 孔道扩散+溶蚀
      • 不溶性骨架制剂
        • 骨架材料
          • EC、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂等
          • 骨架随粪便排出
        • 释药原理
          • 消化液渗入骨架孔内→药物溶解→药物自骨架孔道扩散释出
            • 因此不适用于难溶性药物和大剂量药物
    • 膜包衣缓控释制剂
      • 或称膜控型
      • 微孔膜包衣片
        • 胃肠道中不溶解的聚合物作为包衣材料，包衣液中加入致孔剂（水溶性物质）包在普通片剂上
      • 膜控释小片
        • 常规压制成小片(～3 mm)，控释膜包衣后装入胶囊。同一胶囊可装不同包衣材料及不同厚度包衣小片，获理想的恒定释药速度
      • 肠溶膜控释片
        • 药物片芯外包肠溶衣，再包含药的糖衣。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中药物释出，延长了释药时间
      • 微丸
        • 不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂
      • 膜控制小丸
        • 由丸芯与控释膜衣两部分组成
    • 渗透泵型
      • 结构分类
        • 单室渗透泵
        • 推拉渗透泵
        • 多室渗透泵
          • • 避免了打孔之前要辨别含药层的缺陷
            • 减小局部刺激性
        • 液态渗透泵
  • 质量评价
    • 体外评价
      • 释放度试验方法
      • 取样点设计
        • 0.5～2h:考察是否有突释
        • 中间取样时间点:确定释药特性
        • 最后取样时间点:考察释药量是否基本完全
      • 结果分析
    • 体内评价
      • 生物利用度
        • 是指制剂中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度
      • 生物等效性
        • 是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异
    • 体内外相关性
      • 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况
• 三、口服择时和定位制剂（脉冲释药系统）
  • 没搞完
• 注射用缓控释制剂
  • 纳米粒
  • 微囊微球
  • 脂质体
  • 在其他页面
• 优劣
  • 优点
    • 使用方便，减少服药次数，提高病人依从性
    • 释药徐缓，使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、波谷的现象，降低药物毒副作用
    • 增强疗效，以最小剂量达到最大药效
    • 可定时，定位释药，更适合疾病的治疗
  • 缺点
    • 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗
    • 基于健康人群的平均动力学参数设计的，不能灵活调整给药方案
    • 处方成本较高，制造过程复杂
• 概述
  • 名词解释
  • 缓释制剂
    • 用药后能在机体内缓慢地非恒速释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂
      • 一般为一级或Higuchi释药过程
  • 控释制剂
    • 在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物
      • 一般符合零级释药过程
  • 迟释制剂
    • 在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂
  • 可统称调释制剂

靶向制剂

• 分类
  • 根据到达部位分类
    • 第一级到达特定的靶组织或靶器官
    • 第二级到达特定的靶细胞
    • 第三极到达细胞内的特定部位
  • 根据机制分类
    • 被动靶向制剂
      • 被动靶向制剂（passive targeting preparation）：利用载体的粒径、表面性质等特殊性，使药物在体内特定靶点或部位富集。
        • EPR 效应：实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失造成大分子类物质和微粒具有选择性高通透性和滞留效应。这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，
        • 隐形化原理：常规的药物微粒在体内易被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，很快被消除，若增加微粒表面的亲水性，微粒的柔韧性及其空间位阻，可避免被调理素所调理，从而避免被吞噬，延长在循环系统中的循环时间，
    • 主动靶向制剂
      • 抗体介导
        • 免疫脂质体
        • 免疫纳米球
        • 免疫微球
        • 免疫复合物
      • 受体介导
        • 表皮生长因子受体
        • 去唾液酸糖蛋白受体
        • 低密度脂蛋白受体
        • 转铁蛋白受体
        • 叶酸受体
        • 白介素受体
    • 物理化学靶向制剂
      • 动脉栓塞靶向制剂
      • 磁性靶向制剂：将药物和磁铁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中，利用体外磁响应导向至靶部位的制剂
      • 热敏性靶向制剂：通过外部热源对靶区进行加热，使靶区的温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂
      • pH敏感性靶向制剂：利用肿瘤间质液的pH比周围正常组织低的特点可制备pH敏感脂质体
      • 磁靶向制剂
      • 栓塞靶向制剂
      • 热敏靶向制剂
      • PH敏感靶向制剂
      • 物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物，包括体外控制型和体内感应型
• 靶向性评价
  • 相对摄取率
    • 子主题
  • 靶向效率
  • 峰浓度比
• 定义
  • 定义：靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS），是指经某种途径给药后，药物通过特定载体的输送作用而选择性地浓集于靶部位的给药系统

生物技术药物制剂

• 定义
  • 采用现代生物技术，借助某些微生物，动物，植物来生产的药品，采用DNA 重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称为生物技术药物
• 优势
  • ①与小分子药物相比，具有更强的药效和特异性（独特的空间结构以及大部分是内源性物质）
  • ②小分子药物的研发进入了瓶颈期，越来越少的候选小分子药物能成药，
  • ③对于有些疾病，现有的小分子药物无法达到最佳治疗效果，生物药物的出现可能会为提供一线生机
• 发展的挑战
  • ①分子体积大，且生理条件下具有亲水性，解离性，膜通透性差，生物利用度低，需要注射给药，且血浆半衰期短，常常需要一日多次给药，大大降低患者依从性
  • ②药物的物理，化学性质不稳定，对环境条件（ph ，温度，离子强度等）特别敏感，需要考虑很多来保证在生产，贮存，运输过程中药物的安全性与有效性
  • ③相比于小分子药物，生物大分子药物的分析更为复杂
  • ④对于作用靶点在细胞质或细胞核的生物药物，需要采用递送载体来克服体内屏障，以达到有效递送
• 蛋白或肽类
  • 不稳定性
    • 化学不稳定性
      • 脱酰胺反应
      • 氧化反应
      • 二硫键断裂或交换
      • 水解
      • 外消旋
      • 异构化
      • β-消除
    • 物理不稳定性
      • 变性/去折叠
      • 聚集
      • 表面/界面吸附
    • 影响因素
      • 温度
      • ph
      • 表面或界面作用
      • 金属离子
      • 螯合剂
      • 摇晃/剪切力
      • 非水溶剂
      • 蛋白质浓度
      • 蛋白质纯度
  • 稳定化方法
    • 替换容易发生降解的氨基酸
    • 添加稳定剂
      • 缓冲液
      • 糖类或多元醇
      • 表面活性剂
      • 盐类
      • 聚合物
      • 金属离子
      • 氨基酸
      • 抗氧剂
    • 蛋白质的干燥
      • 低温保护剂
        • 优先结合理论
      • 冻干保护剂
        • 水替代假说
        • 玻璃态动力假说
      • 填充剂
        • 为干燥后的产品提供机械支撑
        • 改善制剂外观
        • 提高制剂溶出度
        • 防止产品在冷冻干燥过程中发生塌陷及爆裂
  • 注射型新型制剂
  • 非注射型新型制剂
    • 口服给药
    • 肺部给药
    • 经鼻给药
    • 经皮给药

现代中药制剂

• 单元操作
  • 预处理
    • 药材品质检验
    • 药材的炮制
    • 药材的粉碎
  • 浸提
    • 过程
      • 浸润与渗透
      • 解吸与溶解
      • 扩散
    • 影响因素
      • 药材性质
      • 溶剂
      • 浸提温度
      • 浓度梯度
      • 浸提时间
      • 浸提压力
    • 方法
      • 煎煮法
      • 浸渍法
        • 冷浸渍法
        • 热浸渍法
        • 重浸渍法
      • 渗漉法
      • 回流法
      • 水蒸气蒸馏法
      • 超临界流体提取法
      • 超声波提取法
      • 微波提取法
    • 概要
      • 药材成分
        • 有效成分
        • 辅助成分
        • 无效成分
        • 组织成分
      • 目的
        • 尽可能多地浸出有效成分和辅助成分，最大限度避免无效成分和组织成分的浸出
  • 分离
    • 沉降法
    • 离心法
    • 过滤法
  • 纯化
    • 水提醇沉法
    • 醇提水沉法
    • 大孔树脂吸附法
    • 酸碱法
    • 盐析法
    • 澄清剂法
    • 透析法
  • 浓缩与干燥
• 常用中药制剂
  • 口服溶液剂
  • 锭剂
  • 煎膏剂
  • 酒剂
  • 酊剂
  • 浸膏剂
  • 流浸膏剂
  • 中药丸剂
  • 中药片剂
  • 中药胶囊剂
  • 中药注射剂
• 中药制剂特点
  • 疗效多为复方成分综合作用的结果
  • 疗效缓慢、持久，毒性较低
  • 在治疗疑难杂症、骨科疾病等方面具有独特优势
  • 中药的多成分也给中药制剂带来许多问题
    • 药效物质基础不完全明确
    • 质量标准相对较低
    • 中药制剂的剂量较大
    • 药材质量难以统一和稳定
• 相关概念
  • 中药制剂
  • 中药饮片
  • 中成药
  • 天然药物