复发性流产专家共识2022.Document

复发性流产专家共识2022.Document的思维导图，与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。

recurrent spontaneous abortion，RSA 2022专家共识

• 定义
  • 与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠
    • 目前多认为已育有活胎的RSA患者的预后较好，多个指南建议RSA的定义应强调流产的连续性
  • 生化妊娠
    • 指经医疗机构的血hCG检查明确的、但未能经超声或组织学检查确认的妊娠后流产
• 病因
  • 风险因素
    • 详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史、既往疾病史、家族史以及手术史等，询问并记录有无不良生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境的暴露
      • 年龄和既往流产次数是RSA 的主要危险因素
        • 20~29岁女性发生流产的风险最低，30岁之后显著上升，45岁以后流产的风险可达50%以上
        • 发生3次及以上流产的女性，其流产的再发风险可达40%以上
    • 对既往所有妊娠情况均应详细记录（包括妊娠次数、每次妊娠的结局）
    • 对于既往流产史，需要记录流产的次序、周数、伴随症状、治疗措施和相关检查结果（如胚胎染色体核型分析）等
  • 染色体或基因异常
    • 胚胎染色体异常
      • 流产胚胎中的染色体异常比例可达50%~60%
      • 异常类型
        • 数目异常(为主）
          • 非整倍体
            • 21三体
            • 13三体
            • 18三体
            • 性染色体非整倍体
        • 结构异常（少部分)
          • 染色体区段性缺失或重复
      • 早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产
      • 随着年龄的增加，特别是35岁以上流产人群，胚胎染色体异常概率明显升高
    • 夫妇染色体异常
      • 异常比例为3%~6%
        • 采用基因测序方法检测后这一比例可升高至约12%
      • 异常类型
        • 结构异常（为主）
          • 染色体易位
          • 染色体倒位
          • 微缺失
          • 微重复
        • 数目异常（少部分）
          • 嵌合体
          • 性染色体数目异常
      • 导致流产机制
        • 异常染色体可以通过减数分裂产生的配子遗传给胚胎
    • 基因异常
      • 基因异常可能是导致RSA的一个重要因素
      • 流产相关基因主要与
        • 凝血功能、免疫代谢
        • 胚胎的着床、生长发育相关
  • 解剖结构异常
    • 与RSA相关的解剖因素
      • 子宫解剖结构异常
        • 先天性子宫畸形
          • 纵隔子宫
          • 弓形子宫
          • 双角子宫
          • 单角子宫
          • 双子宫
        • 获得性子宫解剖结构异常
          • 宫腔粘连
          • 子宫肌瘤
          • 子宫腺肌病
      • 子宫颈机能不全
        • 定义
          • 先天性或获得性因素的作用下
            • 如医源性操作
              • 子宫颈锥切术
              • 引产术中的机械性损伤
              • 辅助生殖技术
          • 子宫颈无法维持其形态和功能至胎儿足月分娩的一种异常状态
        • 表现
          • 妊娠中晚期子宫颈管无痛性扩张
          • 胎儿过早娩出，导致晚期流产及早产
        • 是导致晚期流产的主要表现形式
  • 自身免疫性疾病
    • 定义
      • 指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病
    • 常见的妊娠合并自身免疫疾病
      • 抗磷脂综合征（APS）
        • 定义
          • 以血液循环中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPL）为主要特征的一种自身免疫性疾病
        • 抗磷脂抗体（aPL）
          • 狼疮抗凝物（lupus anticoagulant， LA）
          • 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）
          • 抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti‑β2glycoproteinⅠantibody，anti‑β2GPⅠAb）
        • 产科APS（OAPS）
          • 以病理妊娠为主要临床特征的APS
          • 在RSA人群中的发病率约为15%
          • 诊断
            • 采用APS的诊断标准中的病理妊娠表现进行诊断
            • 仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的OAPS称为非典型OAPS（non‑criteria OAPS）
          • 治疗
            • 肝素和阿司匹林治疗
              • 可以改善这部分RSA 患者的预后
      • 系统性红斑狼疮（SLE）
      • 干燥综合征（SS）
      • 类风湿性关节炎（RA)
      • 系统性硬化症（SSc）
      • 未分化结缔组织病（UCTD）
    • 妊娠与免疫性疾病的关系
      • 妊娠会加重大多数自身免疫性疾病所导致的局部组织或全身免疫炎症损伤
        • 引发血管内皮损伤促使血栓形成
          • 进而影响胎盘的供血和胎儿发育
            • 导致流产、死胎、早产、子痫前期和胎儿生长受限等诸多不良妊娠结局
  • 血栓前状态（prethrombotic state，PTS）
    • 定义
      • 又称易栓症，是指因血液中抗凝或促凝因子的数量、功能改变，使得血液呈高凝状态，从而易于血栓形成的一种病理状态
    • 致病原因
      • 血液中凝血和纤溶成分异常
    • 分型
      • 遗传性PTS
        • 是一类由抗凝、凝血及纤溶有关的基因突变造成的PTS
        • 包括
          • 抗凝蛋白缺乏
            • 亚洲国家常见
              • 蛋白S
              • 蛋白C
              • 抗凝血酶（AT)
          • 凝血因子基因突变
            • 凝血因子Ⅴ基因Leiden（factor Ⅴ Leiden，FVL 基因）］的突变
              • 在RSA 人群中的发生率增高，但多见于西方人群
          • 遗传性高同型半胱氨酸血症（HHcy）
            • 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突变
      • 获得性PTS
        • APS
        • 获得性HHcy
        • 其他易于血栓形成的疾病
  • 内分泌因素
    • 与RSA相关的内分泌因素
      • 甲状腺功能异常
        • 甲减
          • 特别是亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，SCH）与流产关系密切
          • 妊娠期甲减会增加流产、死胎、早产的风险，未及时治疗甚至会影响子代的神经智力发育
        • 甲亢
          • （如Graves病）与多种不良妊娠结局相关
          • 尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流产、早产及子痫前期的发生风险
        • 甲状腺自身抗体异常
          • 甲状腺过氧化物酶自身抗体（thyroid peroxidase autoantibodies，TPOAb）异常在RSA患者中较常见
          • RSA 患者异常升高的TPOAb水平会增加再次流产的风险
      • 高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）
        • 可能通过抑制下丘脑‑垂体‑卵巢轴，导致卵泡发生、卵母细胞成熟受损和黄体期缩短而导致流产
        • 使用溴隐亭治疗伴有HPRL的RSA患者可显著降低其流产率
      • 黄体功能不足（luteal phase deficiency， LPD）
        • 定义
          • 卵巢排卵后形成的黄体功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黄体过早退化，分泌型子宫内膜难以维持的一种状态
        • 表现
          • 黄体期缩短（≤10 d）
        • 危害
          • 使子宫内膜向分泌型转化过程与卵泡发育不同步，影响胚胎着床及胚胎发育，最终导致流产的发生
      • 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）
        • 与一系列妊娠并发症有关
          • 流产
          • 妊娠期糖尿病
          • 妊娠期高血压疾病
        • RSA患者的妊娠结局并无直接相关性
          • 可能与PCOS的合并症
            • 肥胖
            • 高代谢综合征
            • 高胰岛素血症
            • 高雄激素血症
    • 导致流产的机制
      • 扰乱蜕膜化过程
        • 导致流产在内的各种不良妊娠结局
  • 感染因素
    • 严重感染
      • 伴有菌血症或病毒血症的严重感染可以导致流产
    • 细菌性阴道病及生殖道的菌群失调
      • 与流产的相关性研究结果不一致
    • 慢性子宫内膜炎
      • 在不孕症、胚胎反复种植失败及RSA患者中明显升高
      • 口服抗生素治疗可改善这部分患者的妊娠预后，但缺乏足够RCT证实
    • 妊娠期TORCH 感染
      • 与偶发的流产相关，但与RSA的关系不明确。
  • 男方因素
    • 定义
      • 指能够导致胚胎染色体或基因异常的男方精子的染色体或基因异常
    • 常见原因
      • 遗传学异常
      • 免疫学异常、
      • 泌尿生殖系统感染
      • 精索静脉曲张
      • 社会环境及药物影响
  • 其他因素
    • 环境因素
    • 心理因素
    • 不良生活习惯
      • 吸烟
      • 酗酒
      • 引用过量咖啡
      • 滥用药物及吸毒
  • URSA
    • 也称同种免疫型RSA
      • 与母胎界面失衡有关
    • 诊断
      • 目前尚无统一的诊断标准，筛查排除已知的病因后才能诊断
    • 母胎界面免疫微环境涉及
      • 子宫蜕膜间质细胞
      • 滋养细胞与自然杀伤（natural killer，NK）细胞
      • T细胞
      • 巨噬细胞等免疫细胞
• 妊娠后的监测与管理
  • 妊娠早期定期检测血清hCG 水平，每周1~2 次，根据其上升速度评估胚胎状况
  • 不建议将外周血孕激素水平作为常规评估指标
  • 孕6~7 周行首次超声评估，确定宫内妊娠的情况
  • 定期复查异常的RSA 相关指标，根据检测结果给予相应的干预措施
  • 无自身免疫性疾病或其他合并症的RSA 患者可考虑在孕38~39 周终止妊娠
  • 有自身免疫性疾病或其他合并症的RSA 患者，应加强妊娠期胎儿监测，评估胎盘功能，必要时进行多学科管理和个体化治疗，依具体情况适时终止妊娠
• 筛查及治疗
  • 原则
    • 推荐对RSA 患者进行系统的病因筛查
    • 对于仅有1 次流产史的患者，除有明确家族史或相关疾病的临床表现外（如自身免疫性疾病），不推荐进行全面病因筛查
    • 初步筛查阳性患者于具备诊断条件的医疗机构联合专科医师行进一步检查及诊断
  • 染色体或基因筛查
    • 推荐RSA 夫妇进行染色体核型分析
      • 异常配子的产生增加
    • 推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，有条件可联合染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）
      • 传统G显带染色体核型分析
        • 通过体外培养的方法，对染色体数目及结构进行观察分析，可以发现染色体的数目异常及染色体的倒位、易位
        • 缺点
          • 只能分析染色体中较大片段缺失或插入
          • 体外培养失败的可能
      • CMV
        • CMA技术的检测精度更高，能更有效地发现包括染色体微缺失、微重复在内的拷贝数变异（copy number variation，CNV）
        • 无需体外细胞培养
      • 子主题
        • 小于10周的流产胚胎中染色体数目异常的比例可达50%~70%
          • 既往多认为随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率逐渐降低，但近期的研究提示，首次流产人群的胚胎染色体异常率与RSA人群的胚胎染色体异常率相当，均超过50%，针对首次流产患者，也可考虑进行流产胚胎组织的染色体检查
    • 不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES 或WGS
  • RSA 相关的遗传咨询及产前诊断的建议
    • 应注重个体化，建议存在染色体异常的RSA 夫妇于再次妊娠前进行遗传咨询
    • 同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，也可接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题
    • 常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）
    • 反复出现胚胎或胎儿染色体异常的RSA 患者，可考虑PGT
    • 建议使用PGT 的RSA 患者同时对其他RSA 病因进行筛查治疗，以降低流产再发风险
  • 解剖结构异常因素的筛查方法
    • 推荐对RSA 患者常规进行盆腔超声检查初步评估子宫的解剖结构，对疑似存在子宫解剖结构异常者，进一步通过三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断
    • 子宫颈机能不全目前主要依靠病史、连续超声监测和体格检查综合诊断，推荐对有典型妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行子宫颈机能的评估
    • 针对子宫解剖学异常，国际上各指南均推荐进行评估，主要的评估手段包括盆腔超声检查（包括三维超声）、子宫输卵管造影、宫腔镜和腹腔镜检查
    • 宫腔镜和腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”，但由于其具有创伤性，一般不做首选检查方式
    • 三维超声具有创伤性小，准确性高等优点，可作为疑有子宫畸形RSA 患者的推荐检查方式
    • 国外指南也较多推荐三维超声作为评估子宫解剖结构的首选方法，当无法使用三维超声或需要检查输卵管是否通畅时，可使用子宫超声造影来评估子宫形态
  • 哪些解剖学异常的RSA 患者需要手术治疗
    • 单角子宫
      • 无有效的手术纠正措施，应加强妊娠期监护，及时发现并发症并予以处理
    • 双角子宫、弓形子宫
      • 根据具体情况选择性行子宫矫形术
    • 纵隔子宫
      • 明显者可采用宫腔镜纵隔切除术
    • 宫腔粘连
      • 粘连严重者可行松解术，同时给予防粘连措施，尽早备孕
    • 子宫肌瘤
      • 子宫黏膜下肌瘤
        • 宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术
      • 肌壁间肌瘤
        • 体积较大、影响宫腔形态应行肌瘤剔除术
    • 宫颈机能不全
      • 子宫颈机能不全的单胎妊娠患者，在产前筛查结果无异常的情况下，推荐于孕12~16 周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术
      • 对于难以通过阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术
      • 紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理
      • 根据子宫颈机能不全患者的具体情况，完善产前筛查，若NIPT及NT检查无异常，可于孕12~16 周行预防性子宫颈环扎术
  • OAPS
    • 筛查，诊断标准
      • 推荐对RSA 患者或发生1 次孕10周或以上原因不明流产的患者采用经典的aPL检测进行初筛：包括LA、aCL 及anti‑β2‑GPⅠAb。
      • OAPS 的诊断标准参考2020 年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》，根据病理妊娠的临床标准和实验室标准符合情况分为典型OAPS 和非典型OAPS 进行诊断。
    • 处理
      • 典型OAPS
        • 标准治疗方案为小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）联合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），必要时加用羟氯喹或糖皮质激素治疗
      • 非典型OAPS
        • 根据患者的aPL 谱、是否伴有SLE、妊娠丢失或血栓形成情况进行个体化治疗
        • 给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》
      • OAPS 应当由有经验的产科医师与风湿免疫专科医师共同管理
  • PTS
    • 筛查
      • 推荐RSA 患者进行遗传性PTS 筛查
        • 检查项目包括：凝血常规、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶‑Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT‑Ⅲ）、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率检测
        • 其中蛋白C、蛋白S、AT‑Ⅲ、血小板聚集率检测建议在非妊娠期（或流产6周后）进行
      • 除非合并PTS 的高危因素，不推荐常规行血栓弹力图、凝血因子、MTHFR 基因或其他凝血因子基因的检测
      • 同时推荐进行经典的aPL 检测排除APS 相关的获得性PTS
    • 治疗
      • 推荐治疗方案为LMWH、LDA 的单药或联合治疗
        • 子主无近期血管栓塞表现的低危患者，推荐使用预防剂量
        • 对于有近期血管栓塞表现的高危患者则推荐使用治疗剂量
        • LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测
        • LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标
      • 获得性PTS 治疗方案参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》以及《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》
      • PTS合并自身抗体阳性或自身免疫性疾病患者，需联合风湿免疫专科医师共同管理
  • RSA合并自身免疫性疾病
    • 筛查
      • 推荐对RSA 患者进行APS 筛查的同时，进行其他自身免疫性疾病的初步筛查，如抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗核抗体谱（包括抗可提取核抗原抗体及类风湿因子）等，以排除SLE、SS、RA 等自身免疫性疾病。
      • 对于初步筛查阳性或可疑合并自身免疫性疾病的RSA 患者，推荐在具备诊断条件的医疗机构联合风湿免疫专科医师进行诊断
      • 不推荐抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等常规检查
    • 治疗
      • 需联合风湿免疫专科医师进行评估及制定治疗方案
      • 妊娠前严格评估病情是否适合妊娠
      • 妊娠期的主要治疗包括免疫抑制剂的使用，必要时联合LDA 或LMWH，具体方案参考《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》和《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。
  • 内分泌因素
    • 筛查
      • 推荐对RSA患者进行以下内分泌项目检测：T3、T4、FT3、FT4、TSH、甲状腺自身抗体（如TPOAb）
      • 有月经周期异常者可行性激素检查
      • 有可疑糖尿病或胰岛素抵抗者，可行空腹及餐后血糖筛查，必要时进行OGTT和胰岛素释放试验
      • 有可疑HPRL者进行血清催乳素检查
    • 治疗
      • 妊娠前存在甲亢
        • 需待内分泌治疗控制病情后备孕，妊娠后是否停药需专科医师综合判断
      • 合并甲减或SCH的RSA
        • 妊娠前、妊娠期均需补充甲状腺素，将TSH 水平控制在合适范围
      • 糖尿病、PCOS导致的糖代谢异常
        • 通过运动、口服降糖药和注射胰岛素等改善血糖代谢水平，不推荐使用二甲双胍治疗
      • HPRL
        • 推荐溴隐亭治疗，建议催乳素控制在正常范围之后备孕
      • 黄体功能不足LPD
        • 排卵后开始黄体支持治疗，孕激素的用药途径有口服、肌内注射、局部应用（阴道用药）等
  • 感染因素
    • 筛查
      • 妊娠期有发热、异常宫缩等感染症状时，需进行感染相关因素检查；紧急子宫颈环扎术前建议排除感染
      • 不建议RSA 患者妊娠前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH 等筛查
    • 治疗
      • 建议对有明显生殖道感染症状的RSA 患者进行相应的抗生素治疗
      • 不推荐无生殖道感染症状的RSA 患者进行抗生素治疗
  • 是否需要进行男方因素的筛查？
    • 不推荐对RSA 患者的配偶进行精液质量检查以及精子的DNA 评估
    • 推荐询问并记录其不良生活方式及药物治疗史
  • URSA
    • 诊断
      • URSA 是排除性的诊断，首先应符合RSA 的诊断标准，同时应排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系统解剖学异常、内分泌及遗传因素等
      • 目前不推荐URSA 患者常规进行封闭抗体筛查、外周血淋巴细胞亚群、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）多态性及细胞因子谱检测
    • 治疗
      • 由于缺乏足够证据，不推荐常规使用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）、脂肪乳、淋巴细胞主动免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）、抗凝治疗（LDA 或LMWH）、糖皮质激素、环孢素（cyclosporine A，CsA）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G‑CSF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF‑α）抑制剂等治疗方法
      • 建议依据URSA 患者的具体情况，鼓励其参加URSA 治疗相关的临床研究
  • 心理因素及生活方式
    • 建议对不良生活方式和不良环境因素的暴露进行记录。有条件者可对RSA 患者进行心理因素评估，必要时给予心理疏导
    • 建议RSA 夫妇纠正不良的生活习惯、加强锻炼保持适当的BMI，改变不良的生活和工作环境
• 历史
  • 2016年发布第一版专家共识