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病毒性肝炎
传染病学--病毒性肝炎，肝炎是指一类各种病因引起的肝脏炎症病变，病原学分类有：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型。
编辑于2023-08-03 23:14:35 广西壮族自治区- 相似推荐
- 大纲
病毒性肝炎
要求
掌握各型肝炎病毒的相关抗原、抗体系统及临床意义; 掌握病毒性肝炎临床分型及临床表现； 掌握急性黄疸型肝炎、重症肝炎淤胆型肝炎临床表现特点 重点掌握重症肝炎的诊断要点、诱因及处理原则; 掌握乙肝的抗病毒治疗及适应症。 熟悉各型肝炎病毒的传播途径； 熟悉乙型病毒性肝炎的发病机理 熟悉肝性脑病诱因、发病机理及处理原则 熟悉常见化验指标的临床意义 熟悉乙肝的预防 了解各型病毒性肝炎的流行病学特征中的传染源、易感人群
概述
肝脏的功能：①代谢功能；②胆汁生成和排泄；③凝血功能；④解毒功能；⑤免疫功能
肝炎：是指一类各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样 ①病毒性肝炎 ②酒精性肝病 ③脂肪肝：临床十分常见 ④药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 ⑤其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 ⑥自身免疫性肝病：PBC ⑦遗传代谢性疾病：化肝豆状核变性 ⑧工业化学物中毒：四氯碳、=甲苯、 ⑨其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等
能引起肝功能损害的病毒有很多 黄热病毒(YFV) EB病毒(EBV) 巨细胞病毒(CMV) 单纯疱疹病毒(HSV) 风疹病毒(RV)
定义：由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的全身性传染病
病原学分类有：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型
可由多种肝炎病毒单独或共同引起
肝脏组织炎症和坏死病变为主
相似临床表现：乏力、食欲减退、恶心、厌油、呕吐，部分病人出现黄疸。肝肿大和肝功能异常
甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪-口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。
乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。
病原学
甲型肝炎病毒（HAV）
1981年曾被归类为肠道病毒属72型
1993年被归入微小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒属，且是该属仅有的一个种
HAV直径27~32nm，无包膜，球形，内含单股线状RNA
电镜下可见空心和实心两种颗粒存在
实心颗粒：成熟、完整的病毒颗粒
空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸，无传染性
HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统
IgM型抗体仅存在于起病后8-12周，部分持续6个月，是近期感染的标志(早期诊断)
IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志
病毒不引起细胞病变，粪便排毒
抵抗力：对热、紫外线和消毒剂均敏感，在海产品及土壤中可以存活数月
乙型肝炎病毒（HBV）
HBV是嗜肝DNA病毒科中正嗜肝DNA病毒属的一员；双股DNA病毒
乙型肝炎病人或携带者的血清中有3种颗粒
小球形颗粒：直径15~ 25nm，数量最多
管形颗粒：直径22nm、 长50 ~ 230nm
仅HBsAg构成的空心颗粒，无核酸，无传染性
大球形颗粒：直径42nm,量少，完整颗粒，有传染性
抵抗力： 对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。 但100C10分钟、659C10小时或高压蒸汽消毒可灭活， 对含氯消毒剂、过氧乙酸、75%酒精、碘伏等敏感
Dane分为包膜与核心两部分
包膜：含HBsAg、 糖蛋白与细胞脂质
核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg，是病毒复制的主体
HBV分型
根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%
分为A-H 8个基因型 ①A型主要见于美国和北欧 ②B、C型主要在亚洲及远东地区 ③D型世界各地均有，主要在地中海地区 ④E型仅限于非洲，G、H型尚不明
有流行病学意义，治疗应答评估意义
HBV基因组又称HBV DNA
环状部分双股DNA
全长3182bp
长的负链(L)：分S、C、P、区，重叠，高利用率.
短的正链(S)：长度可变(50% ~ 80%)
开放读码框架(ORF)及编码蛋白
S区
前S1区：前S1蛋白(pre-S1)；阳性提示HBV存在和复制，慢性化
前S2区：前S2蛋白(pre-S2)；阳性提示HBV复制
s区：HBsAg：感染标志；属决定簇"a"亚型决定簇"d/y" 和"w/r"
C区
前C基因：HBeAg：阳性提示患者高感染低应答期
C基因：HBcAg：免疫原性强
P区
最长，编码多种功能蛋白，参与HBV复制
DNA多聚酶：复制的主要酶体，有逆转录功能
RNA酶H
X区
HBxAg：具反式激活作用，在HCC发生中起重要作用
HBV基因组变异
原因：繁殖速度快，复制酶类缺乏校对功能
S基因
HBsAg亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎
aa145R变异株，影响乙肝疫苗的预防效果
前C区启动子变异
引起HBeAg阴性但复制活跃的乙肝(1896位常见)
前C区突变
HBeAg不能产生，血清中出现抗-HBe。
HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。
C区突变：可致HBeAg阴性/抗HBe阳性乙型肝炎
P区突变：导致复制缺陷或复制水平的降低
YMDD变异导致核苷类药物治疗失败
乙型肝炎病毒抗原抗体系统意义
HBsAg
HBsAg有免疫性，无传染性，是感染的标志
感染后1-2周即可阳性
HBsAg可见于体液和分泌物中，也可见于唾液、精液、乳汁中
HBsAb
保护性抗体
出现在HBeAg消失后
HBcAg
HBV复制的标志
血清中检测不出来
HBcAb
IgM anti-HBc：①HBV复制；②急性期和慢性肝炎急性发作
IgG anti-HBc：①低滴度——既往感染；②高滴度——-HBV复制
HBeAg
病毒复制，传染性强
HBeAg阴性，HBV-DNA阳性——前C区变异
HBeAb
传染性降低
长期存在是DNA与肝细胞整合
HBV-DNA：HBV复制的指标 Pre-S1、Pre-S2：HBV复制的标志 Anti--Pre-S2：保护性抗体
丙型肝炎病毒（HCV）
曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒
1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV
1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒科丙型肝炎病毒属
HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒(VLPs)
HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒
包膜和表面突起
核心部分：33nm直径RNA；核壳蛋白包被，内含单股正链RNA基因组(9.4kb)
准种
准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。
HCV为单股正链RNA病毒，其复制机制与此相同，在感染过程中也可出现新的准种
准种特性已经被证实是RNA病毒具有的一种普通的生物学特性HCV感染后，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群
Simmonds命名系统
根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型
HCV分为1~ 6型，100多个亚型
常见的共11亚型；即为1a、1b、1C、2a、2b、2C、3a、3b、4a、5a、6a。(中国主要是基因1b型)
HCV的抗原抗体及病毒标志物
HCV Ag与抗HCV
血清中HCV Ag含量很低，检出率不高
抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志
抗HCV IgM在发病后即可检测到，一般持续1~3个月
如果抗HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性
HCV RNA
感染和复制的直接标志，但其在血清中含量少，并随病程波动
丁型肝炎病毒（HDV）
HDV：球形，直径35~37nm
核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体
包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原(人类为HBsAg)
HDV是一种缺陷病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害
在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助
HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。
同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。
IgM Anti-HD：急性感染短期存在；慢性感染长期存在 IgG Anti-HD：既往感染 HDV-RNA：病毒复制的标志
戊型肝炎病毒（HEV）
过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒
1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV
本病毒曾归类于萼状病毒科，现属于风疹病毒组α病毒亚组或杯状病毒科的新成员
HEV分2个属：正戊型肝炎病毒属及鱼类戊型肝炎病毒属
正戊型肝炎病毒属分A、B、C、D4种 A种有8个基因型：人类主要感染1-4型，1型和2型只感染人；3型和4型可感染人和多种动物 B种：感染禽类 C种：感染大鼠等 D种：感染蝙蝠等
HEV是人兽共患病毒
HEV抗原抗体及核酸
仅有一个抗原抗体系统
HEV Ag：血清、粪便和尿液中检测，具有较高的灵敏性和特异性抗HEV IgM:发病早期出现，3月内阴转，是近期感染标志。
抗HEV IgG：持续时间6 ~ 12月不等，但亦有持续几年甚至10多年
HEV RNA
发病早期，粪便和血液中存在
大多持续时间短，免疫抑制患者可以持续阳性。
流行病学
发病机制
甲型肝炎
粪便最大排毒期在ALT升高之前
细胞培养HAV不出现细胞病变
血和肾出现CIC (免疫复合物)，补体下降
乙型肝炎
HBV→经皮肤黏膜→血流→肝脏(及其他器官)复制→血流→免疫系统(T/B淋巴细胞)→细胞/体液免疫→病毒清除
CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-1→肝细胞溶解
CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-Ⅱ-→B细胞释放抗-HBs→清除病毒
HBV不直接引起受感染的肝细胞损害
免疫损伤的程度和临床病程有关 免疫功能正常而且入侵病毒量较多时，表现为急性黄性肝炎，免疫反应强烈的患者引起暴发性肝炎，细胞免疫功能低下易易演变成慢性肝炎或携带者。
Anti-HBs可清除病毒
细胞毒T细胞介导的细胞免疫反应清除受感染的肝细胞
丙型肝炎
急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用
慢性HCV感染
①病毒直接的细胞毒作用 ②免疫介导（肝内以CD8+浸润为主） ③HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现 ④细胞凋亡：Fas大量表达
丙型肝炎患者的慢性化率为60-85%
年轻女性慢性化率较低
感染时年龄大者，肝硬化发生得更快
HCV相关肝细胞癌发生率在感染30年后平均为1%~ 3%
一旦发展成为肝硬化，肝癌的年发生率约为1%~7%
与HBV不同，它不与肝细胞染色体整合。慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素
丁型肝炎
CD8+T细胞攻击
宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用
HDV复制效率高，其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实
戊型肝炎
HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清
HEV→经口→胃肠道→血流(病毒血症) →肝脏复制→排入血液和胆汁→经粪便排出
细胞免疫反应（细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、NK细胞）
重型肝炎
细胞免疫：①细胞毒性T淋巴细胞(CTL)；②Th细胞
体液免疫：①早期产生大量HBsAb，形成免疫复合物 ②激活补体，产生"Arthus"反应
肝细胞凋亡
内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子
病毒性肝炎
病理特点
急性肝炎
①肝脏肿大 ②肝细胞气球样变或嗜酸性变性 ③肝细胞灶性坏死与再生 ④汇管区炎细胞浸润 ⑤肝血窦内皮细胞增生（A：肝细胞嗜酸性变；B：Kupffer细胞）
慢性肝炎
炎症坏死
①点、灶状坏死，融合坏死 ②碎屑坏死(PN)：分为轻、中、重度 ③桥接坏死(BN)：分3类（汇管区-汇管区(P-P) BN、汇管区-小叶中央区(P-C) BN、中央-中央(C-C) BN）
纤维化
分为1~4期(S1~4)
重型肝炎（肝衰竭）
急性重型肝炎
一次性大块坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死
坏死面积2/3以上，网状支架塌陷
存活肝细胞的重度变性
无纤维组织增生
亚急性重型肝炎
肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2
肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕
小胆管增生和淤胆
慢性重型肝炎
在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死
肝硬化
活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症
①纤维间隔内炎症；②假小叶周围碎屑坏死；③再生结节内炎症病变
静止性肝硬化
①假小叶周围边界清楚；②间隔内炎症细胞少；③结节内炎症轻
病理生理
黄疸
以肝细胞性黄疸为主
肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。
肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。
肝性脑病
发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。
①血氨及其他毒性物质的潴积；②氨基酸比例失调 ③假性神经递质假说； ④γ-氨基丁酸(GABA)
常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等
出血
①肝脏合成凝血因子减少 ②脾功能亢进致血小板减少 ③骨髓造血系统受到抑制 ④DIC及继发性纤溶 ⑤胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 ⑥门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂
急性肾功能不全
功能性肾衰
①肾血管痉挛；②肾内血液分流；③有效血容量下降
诱因：有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、 休克及应用损害肾脏的药物等
肝肺综合征
慢性病毒性肝炎和肝硬化基础上出现的肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变。主要表现为呼吸困难和发绀。
原因：肺内毛细管扩张，动静脉分流，A-Q比失调,影响气体交换功能。
特点
无任何相关的心肺疾病时，出现口唇和指尖紫绀、杵状指，活动后呼吸困难。
站立时加重(血流集中在下肺，加重A/Q失调)。
腹水
①醛固酮分泌过多导致钠潴留 ②利钠激素的减少导致钠潴留 ③门脉高压 ④低蛋白血症 ⑤肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多
继发感染
①机体免疫力减退 ②中性粒细胞功能异常 ③血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 ④侵入性诊疗操作的增加 ⑤肠道微生态失调
临床表现
临床分型
急性肝炎
病原体：HAV和HEV多见(发热、黄疸亦多见)HBV、HCV和HDV较少见
急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程2 ~4个月
急性黄疸型肝炎
特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常
临床分三期
黄疸前期
①发热及上感样症状：热程多<1周 ②乏力：全身疲乏、四肢无力 ③消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐 ④少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现 ⑤体征多不明显 ⑥后期ALT开始升高
数天-21天，平均7天
黄疸期
①发热好转，出现黄疸：尿黄、眼黄、皮肤黄染 ②黄疸加深，消化道症状减轻 ③肝脏炎性表现达顶峰：ALT ↑↑，黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛
2-6周，平均3周
恢复期
12-16周，平均1个月
肝炎后高胆红素血症
急性无黄疸型肝炎
临床无黄痘型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝
起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。
可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。
由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。
各型急性肝炎的特点
甲、戊型——常有发热，戊型易淤胆。晚期妊娠妇女、老年患者感染戊肝病情较重，病死率高。
乙型——部分有血清病样症状，成人感染大部分完全恢复
丙型——病情轻，表现隐匿，多为无黄疸型。
丁型——表现为Co-infection、Superinfection，双峰型ALT升高，加重病情。
甲、戊型不转为慢性，成年急性乙型肝炎约10%转慢性，丙型超过50%，丁型约70%转为慢性。
慢性肝炎（病程超过半年）
活动期主要表现：轻度者表现不典型
乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛
纳差、腹胀、面色灰暗（慢性肝病面容）
病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育
可有肝脾肿大
少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性
化验：ALT反复轻~中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少(可分为轻、中、重度)
病程超过6月，发病日期不明但有慢性肝病的表现。 常见于乙、丙、丁型肝炎(HEVRNA持续3个月则诊断慢性)
轻度慢性肝炎
病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。
肝功能指标仅1或2项轻度异常。
中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间
重度慢性肝炎
重型肝炎
占0.2%~0.5%，病死率高。
病因及诱因复杂：重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。
临床特征性表现
①极度乏力 ②消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆 ③黄疸迅速进行性加深 (每天上升17.1 μmol/L或大于正常值10倍) ④出血倾向进行性加重，后期消化道大出血 ⑤腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征 ⑥可出现肝性脑病表现 ⑦肝浊音界缩小 ⑧酶——胆分离 ⑨凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度<40%
常见并发症：大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等
重肝的预后：总病死率仍在30% ~ 50%；出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者,病死率在90%以上。
急性肝衰竭
急性起病，无基础肝病史，2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭
①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕肚等严重消化道症状
②短期内黄疸进行性加深，血清TBi1≥10ULN或每日上升≥17.1 μ mol/L
③有出血倾向，PTA≤40%， 或INR≥1.5, 且排除其他原因
④肝脏进行性缩小
亚急性肝衰竭
起病较急，无基础肝病史，2周~26周出现肝衰竭的临床表现。。
①极度乏力，有明显的消化道症状; ②黄疸迅速加深，血清TBi 1≥10×ULN或每日上升≥17.1 μ ③伴或不伴有肝性脑病 ④有出血表现，PTA≤40% (或INR≥1. 5)并排除其他原因者
脑病型
腹水型
慢加急性（亚急性）肝衰竭
在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。
分型
依据不同慢性肝病疾病基础大致分为： A型：慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF B型：代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内 C型：既往失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF
慢性肝衰竭
在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿
①血清TBiI升高，常<10×ULN ②白蛋白(AIb) 明显降低 ③血小板明显下降，PTA≤40% (或INR≥1. 5)并排除其他原因者 ④有顽固性腹水或i门静脉高压等表现 ⑤肝性脑病