6第14章 出血性疾病概述

内科学6第14章 出血性疾病概述，要求： 掌握：出血性疾病的分类，出血特点，实验室发现及诊断 熟悉：正常的止血、凝血机制及抗凝机制 了解：治疗原则

出血性疾病概述

• 要求
  • 掌握：出血性疾病的分类，出血特点，实验室发现及诊断 熟悉：正常的止血、凝血机制及抗凝机制 了解：治疗原则
• 概述
  • 止血：人体血管受损伤时血液可自血管外流或渗出，这是出血；此时机体将通过一系列生理反应使出血停止
  • 出血性疾病：因先天或获得性原因，导致患者出凝血功能缺陷或异常而引起的一组以自发性出血或轻度损伤后过度出血或出血不止为特征的疾病
  • *生理状态下①血管中流动的血液为什么不凝固? ②破损的血管为什么能止血？ 答：机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统
• 正常的止血机制
  • 正常止凝血过程(止凝血机制)有三大因素参与：①血管；②血小板；③凝血因子
  • 生理性止凝血机制主要包括三个时相：①血管→血管收缩 ②血小板→血小板血栓形成 ③凝血因子→纤维蛋白凝块形成与维持
  • 血管因素
    • 血管收缩（神经、体液调节）：血流变慢
      • 神经反射、体液中的活性物质→管腔收缩→血流变慢→出血/停止
    • 血管内皮细胞受损后： ①表达并释放血管性血友病因子(vWF)→血小板在损伤部位黏附和聚集 ②表达并释放组织因子(TF)→启动外源性凝血途径 ③胶原暴露，激活XⅡ因子→启动内源性凝血途径 ④表达并释放凝血酶调节蛋白(TM)→调节抗凝（抑制凝血酶活性）
  • 血小板因素
    • 黏附功能
      • 指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他异物表面的能力
      • 需要物质：①GPIb-ⅠX；②vWF；③Ⅲ型胶原；④纤维结合蛋白(Fn)
    • 聚集功能
      • 指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性
      • 参与因素：①GPⅡb/Ⅱa；②纤维蛋白原；③钙离子 ④聚集诱导剂：ADP、肾上腺素、TXA2、花生四烯酸
    • 血小板的释放反应
    • 通过释放的各种因子的作用，广泛地影响血小板包括黏附、聚集在内的各种功能
    • 血小板内散在着两种颗粒：a颗粒和致密颗粒。
      • a颗粒中含纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶A、组织蛋白酶D、酸性水解酶等。
      • 致密颗粒内容物含有5 -羟色胺、ADP、 ATP、钙离子、肾上腺素、抗血纤维蛋白酶、焦磷酸等。
  • 凝血因素
    • 凝血途径启动，形成凝血酶，在多种活性物质参与下形成纤维蛋白血栓，填塞损伤部位，促进止血、出血停止
• 凝血机制
  • 血液凝固——无活性的凝血因子被有序的逐级放大地激活，成为具有蛋白降解活性的凝血因子的过程(瀑布学说)
  • 凝血的最终产物：纤维蛋白原转变为纤维蛋白
  • 凝血过程：三阶段：①凝血活酶生成；②凝血酶生成；③纤维蛋白生成
  • 凝血因子
    • 目前参与人体凝血过程的凝血因子有14个 ①除FIV (钙离子)外其余均是蛋白质 ②除FⅢ， FIV外均在肝脏合成 ③Ⅱ、VⅠ、ⅠX、X因子又称为维生素K依赖因子
    • 凝血因子表示法：FV表示未激活的第五因子，FVa表示已激活的第五因子
  • 凝血过程
    • 凝血活酶生成( Xa-Va-Ca2+-PF3复合物) 因子X的激活有两条途径： ①内源性凝血途径(次要) ②外源性凝血途径(主要，当形成凝血酶后使内凝途径进一步放大)
    • 凝血酶形成
    • 纤维蛋白形成
• 抗凝和纤维蛋白溶解机制
  • 抗凝系统、纤维蛋白溶解系统使血液保持流动状态
  • 抗凝系统的组成及作用
    • 抗凝血酶(AT)
      • 是人体内最重要的抗凝物质
      • 主要功能是灭活F X a及凝血酶
      • 对FIXa、 XIa、XIa等亦有一定的灭活作用
      • 其抗凝活性与肝素密切相关
      • AT灭活→Ⅱa、ⅡXa、 Xa、XⅠa、XⅡa、激肽释放酶
    • 蛋白C系统
      • ①蛋白C (PC)；②蛋白S (PS)；③血栓调节素(TM)
    • 组织因子途径移植物（TFPI）
      • 直接对抗FXa
      • Ca2+存在的条件下，有抗TF/FVⅡa复合物的作用
    • 肝素
      • 由肺或肠粘膜肥大细胞合成
      • 生理状态下血液中含量甚微
      • 抗凝作用主要表现为抗FXa和凝血酶
  • 纤溶系统的组成与激活
    • 组成：①纤溶酶原(PLG)；②组织型纤溶酶原活化剂(t-PA) ③尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)；④纤溶酶相关抑制物
    • 纤溶系统被激活后
• 出血性疾病的分类(按病因及发病机制）
  • 血管壁异常
    • 先天性或遗传性
      • ①遗传性出血性毛细血管扩张症；②家族性单纯性紫癫； ③先天性结缔组织病（血管及其支持组织异常）
    • 获得性
      • 免疫性：过敏性紫癜、药物过敏性紫癜 非免疫性：①感染性(病毒、细菌、真菌及原虫)； ②化学性(非过敏性、药物性、毒物性) ③代谢性(营养性、皮质激素性、老年性、糖尿病性)； ④机械性(外伤性、体位性)
  • 血小板异常
    • 血小板数量异常
      • 血小板减少：①生成少；②消耗或破坏过多(免疫性、非免疫性)
      • 血小板增多伴功能异常：原发性血小板增多症
    • 血小板功能缺陷
      • ①先天性或遗传性；②获得性：多见
  • 凝血因子异常
    • 先天性或遗传性
      • ①血友病(A、B)、遗传性FXⅠ缺乏症；②纤维蛋白原疾病；③其他因子缺乏症
    • 获得性：多数为复合性凝血因子缺乏
      • ①肝病性凝血障碍；②维生素K缺乏症；③抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；④尿毒症性凝血异常
    • 肝病维生素K依赖凝血因子缺乏
    • 抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成
    • 尿毒症性
  • 抗凝及纤维蛋白溶解异常
    • 主要为获得性疾病：①肝素使用过量；②香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒；③免疫相关性抗凝物增多；④蛇咬伤、水蛭咬伤；⑤溶栓药物过量
  • 复合性止血机制异常
    • 先天性或遗传性：血管性血友病(vWD)
    • 获得性：①弥散性血管内凝血DIC；②肝病性出血(重症肝病引起的出血)
• 出血性疾病的诊断
  • 病史
    • 出血特征：年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血、有否同一部位反复出血等
    • 出血诱因：①自发性? ②与手术、创伤及接触或使用药物的关系?
    • 基础疾病：如肝病、肾病、消化系统疾病、糖尿病、免疫性疾病及某些特殊感染等。
    • 家族史：父系、母系及近亲家族有否类似疾病或出血病史
    • 其他饮食、营养状况：饮食、营养状况、职业及环境等。
  • 体格检查
    • 出血体征
      • 出血范围、部位，有无血肿等深部出血、伤口渗血，分布是否对称等。
    • 相关疾病体征
      • 贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水，水肿等。关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管症
    • 一般体征
      • 如心率、呼吸、血压、末梢循环状况等
  • 实验室检查
    • 血管与血小板主要参与机体出血后的初期止血(一期止血)过程，持久的止血(二期止血)需由凝血因子参与的凝血机制来完成。
    • 筛检试验的选择与应用
      • 一期止血缺陷筛检试验的选择与应用
        • 出血象检查
        • 血管或血小板异常
          • 出血时间（BT）
            • 原理：测定皮肤受特定条件的外伤后，出血自然停止所需的时间即为出血时间。
            • 长短主要受血小板量和质，及血管壁的通透性与脆性影响，血浆凝血因子影响较小
            • 临床意义
              • 缩短：临床意义不大
              • 延长：PLT明显减少或功能异常、某些凝血因子严重缺乏、血管异常、药物影响
              • 本试验敏感度和特异性均差，又受诸多因素干扰，故临床价值有限
          • 血小板计数
      • 二期止血缺陷筛检试验的选择与应用
        • 凝血象检查→（凝血异常）
          • 活化部分凝血活酶时间（APTT）
            • 原理：在受检血浆中加入活化的部分凝血活酶时间试剂(接触因子激活剂和部分磷脂)和Ca2+, 观察血浆凝固所需的时间。
            • 是内源凝血系统较为敏感、最为常用的筛选试验。
            • 参考值： 30-45秒(或与正常对照相差5秒以内) >正常对照10s以上者——延长 <正常对照5s以上者——缩短
          • 凝血酶原时间（PT)
            • 原理：在受检血浆中加入钙离子和组织因子(TF或组织凝血活酶)，观察血浆的凝固时间即为凝血酶原时间。
            • 是反映外源凝血系统最常用的筛选试验。
          • 凝血酶时间（TT）
            • 临床意义
              • 检查抗凝物的定性试验，也可检测凝血第3阶段以及纤溶活性测定。
              • 延长
                • 纤维蛋白原显著减少或结构异常：先天性或严重肝病
                • 抗凝物质存在：肝素或类肝素物质
          • 纤维蛋白原浓度（FBG）
            • 临床意义
              • 降低
                • 合成减少：可见于原发性纤维蛋白原缺乏症、骨髓疾病、肝硬化、急性黄色肝萎缩、重症肝炎等。
                • 消耗增加：弥散性血管内凝血(DIC)、 原发性纤溶亢进等
          • 仅有APTT↑：提示内源性凝血途径因子异常(因子Ⅷ、Ⅸ、XI、XⅡ)，常见血友病。仅有PT↑：提示外源性凝血途径因子异常(因子Ⅵ)
    • 确诊试验
      • 项目较多，专科性较强
      • 血管异常
        • VWF(血管性血友病因子)，内皮素-1，TM (凝血酶调节蛋白)测定。
      • 血小板异常
        • 血小板数量，形态，功能(粘附、聚集，释放PF3等)， 血小板自身抗体等。
      • 凝血异常
        • 凝血第一阶段：FXII, XI, X,Ⅸ Ⅷ, Ⅶ, V, TF等抗原及活性测定。
        • 凝血第二阶段：凝血酶原抗原及活性。
        • 凝血第三阶段：纤维蛋白原(Fg) ，异常Fg,血尿纤维蛋白肽A (FPA) 测定，FXⅢ抗原及活性测定。
        • 抗凝异常
          • ①AT-Ⅲ(抗凝血酶-Ⅲ)抗原及活性，凝血酶--抗凝血酶复合物(TAT)测定 ②PC(蛋白C)及相关因子测定 ③FⅦ：C抗体测定 ④狼疮样抗凝物，心磷脂类抗凝因子测定
        • 纤溶异常
          • ①3P- Test；FDP测定；D-Dimer测定 ②纤溶酶原(PLG)测定 ③t-PA(组织型纤溶酶原激活物)测定
  • 诊断步骤
    • 原则：先常见后罕见、先普通后特殊、先易后难。
    • 步骤
      • 是否为出血性疾病
        • 由因先天性或获得性原因导致血管壁、血小板、凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常而引起的一组以自发性出血或轻度外伤后过度出血为特征的疾病。
      • 大致区分血管、血小板、凝血功能因素(筛选试验)
      • 判断是数量异常或功能缺陷(确诊试验)
      • 出血性疾病的确诊依赖出凝血功能检测
        • 根据临床初步疾病分类，选择相应初筛实验
        • 根据初筛实验结果，选择确诊试验
        • 正确解读出凝血功能检测试验结果
      • 先天或后天? (家系调查、 特殊检查)
        • 发病年龄
          • 生后及幼年出血：先天性出血疾病的特征
          • 成年后发病：多为获得性因素所致，也可以为遗传性
          • 老年期出血：多为获得性退行性病变、营养缺乏及伴发其它慢性疾病所致
        • 性别
          • 遗传性疾病：血友病为男性
          • 获得性疾病：获得性血管及血小板疾病以女性居多
      • 基因分子生物学检查进一步确定病因和发病机制
        • 出血诱因
          • 药物：以血小板减少居多
          • 手术、外伤：出血程度与损伤程度不符；多见于凝血障碍或严重血小板减少；延迟出血常见于凝血障碍性疾
          • 自发性出血：严重出血性疾病
          • 妊娠等伴随情况
          • 感染等伴随疾病
        • 出血频度
          • 一过性：多为获得性
          • 间歇性：诱因较明确：多为获得性；季节性强；多为获得性；周期较恒定：应考虑 家族性疾病
          • 经常性或持续出血：严重出血性疾病
• 出血性疾病的防治
  • 病因防治
    • 适于获得性出血性疾病
    • 防治基础病：控制感染，积极治疗肝胆疾病抑制异常免疫反应等
    • 避免接触、使用可加重出血的物质及药物
      • ①VWD，血小板功能缺陷避免用抗血小板药
      • ②血友病慎用抗凝药，禁忌手术。
  • 止血治疗
    • 补充PLT和/或相关凝血因子
      • 新鲜血浆，冰冻血浆(含Ca++、 TF外的全部凝血因子)，PLT悬液；Fg；FⅧ。 凝血酶原复合物(含Ⅱ，Ⅳ, Ⅸ);冷沉淀(含ⅠI, Ⅷ，XII, vWF);
    • 止血药物
      • ①收缩血管，增加毛细血管致密性，降低通透性 安络血；芦丁；VitC；糖皮质激素
      • ②合成凝血因子所需药物: Vitk1、3、4
      • ③抗纤溶药：EACA (氨基己酸)、PAMBA (止血芳酸) 抑制纤溶酶生成，生殖泌尿系统出血慎用
      • ④促进止血因子释放; DDAVP (1-氨基-8-D-精氨酸血管加压素)促血管内皮释放VWF
      • ⑤局部止血药：凝血酶；立止血；明胶海绵
    • 促血小板生成的药物：TPO；IL-11。
    • 局部处理：加压包扎，固定；手术结扎局部血管
  • 其它治疗
    • 免疫治疗：抗CD20单抗治疗、ITP，血友病自身抗体浓度高者。
    • 血浆置换：去除抗体或毒素，常用于血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
    • 手术：切脾、血肿清除，关节成形术。
    • 中医中药。
    • 基因治疗。

出血性疾病概述

• 小结
  • 出血性疾病指的是由于先天性或者获得性的因素，导致以自发性或血管损伤后过度出血为特征的一组疾病。
  • 正常止血机制：创面血管收缩、血小板黏附聚集形成创面白色血栓、内外源凝血途径激活形成纤维蛋白网，包裹血小板、红细胞形成混合血栓。
  • 生理性止血机制启动的同时，抗凝系统同时启动，防止过度血栓形成。
  • 临床常用的筛查试验：BT、PLT计数、APTT、PT. F
• 思考题
  • 1.什么是出血性疾病? 2.出血性疾病如何分类? 3.血管性、血小板性、凝血障碍性出血的临床鉴别 4.常用的出凝血试验有哪些?以及它们在出血性疾病诊断中的意义?