新生儿黄疸、新生儿溶血病

儿科学新生儿黄疸、新生儿溶血病，要求： 掌握生理性黄疸与病理性黄疸的特点； 掌握新生儿溶血病的临床表现、诊断和治疗原则 掌握光疗及换血指征 掌握新生儿高胆红素血症的治疗方法及机理 熟悉新生儿胆红素代谢特点 熟悉新生儿溶血病的病因、病理生理 熟悉胆红素脑病的分期及表现

新生儿黄疸

• 要求
  • 掌握生理性黄疸与病理性黄疸的特点； 掌握新生儿溶血病的临床表现、诊断和治疗原则 掌握光疗及换血指征 掌握新生儿高胆红素血症的治疗方法及机理 熟悉新生儿胆红素代谢特点 熟悉新生儿溶血病的病因、病理生理 熟悉胆红素脑病的分期及表现
• 定义
  • 黄疸是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官（粘膜和巩膜）黄染。
  • 成人：＞2mg/dl时，临床上出现黄疸； 新生儿：毛细血管丰富，＞5mg/dl时，出现黄疸。
• 胎儿和新生儿胆红素代谢的生理机制
  • 胎儿胆红素代谢特点：胎儿红细胞破坏后产生的胆红素主要由母亲肝脏处理。
  • 新生儿胆红素代谢的生理
• 新生儿胆红素代谢特点
  • 胆红素生成过多
    • 新生儿8.5mg/kg/d，红细胞寿命短；旁路胆红素生成较多；血氧分压高，红细胞破环过多。
    • 新生儿每日生成胆红素8.5mg/kg（成人3. 8mg/kg）
    • 原因
      • ①胎儿血氧分压↓→红细胞数量代偿性↑；出生后血氧分压↑→过多红细胞破坏
      • ②红细胞寿命↓（早产儿低于70天，足月儿约80天，成人为120天 ）血红蛋白分解速度↑
      • ③旁路和其他组织来源的胆红素生成↑（约25%，而成人为15% ）
  • 血浆白蛋白联结胆红素的能力不足
    • 白蛋白含量低（尤其是早产儿），联结胆红素的量就小；酸中毒也可减少胆红素的联结。
    • 原因
      • 刚出生新生儿常有酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结
      • 早产儿胎龄越小→白蛋白含量越低→联结胆红素量越少
  • 肝细胞处理胆红素能力差
    • 摄取低下；结合受限；排泄功能不成熟。
    • CB水溶性、不能透过半透膜，可通过肾小球滤过
    • 原因
      • 出生时肝细胞内Y蛋白含量极微UDPGT含量低，活性差； 出生时肝细胞将CB排泄到肠道的能力不足 ，早产儿更明显，可出现暂时性肝内胆汁淤积。
  • 肠肝循环特点
    • 重吸收多
    • 肠道内CB被还原成粪胆素原80～90%粪便排出，10～20%结肠吸收→肠肝循环→肾脏排泄
    • 新生儿肠肝循环特点： 新生儿肠蠕动性差、缺乏细菌→ UCB产生和吸收↑
    • 新生儿肠腔内具有β-葡萄糖醛酸苷酶，将CB转变成UCB
    • 胎粪排泄延迟，胆红素重吸收↑
  • 其他
    • 当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿、颅内出血时，黄疸会加重
• 生理性黄疸与病理性黄疸的特点
  • 高危因素：免疫性溶血，G-6-PD缺乏，窒息，缺氧，高热，低体温，败血症，代酸，低白蛋白血症，低血糖等。
  • 生理性黄疸的特点
    • ①一般情况好
    • ②足月儿生后2-3天出现黄疸，4-5天达高峰，5-7天消退，最迟不超过2周；早产儿生后3-5天出现黄疸，5-7天达高峰，7-9天消退，最长可延迟3-4周；
    • ③每日胆红素升高＜85μmol/L (5mg/dl)或每小时＜0.5mg/dl （8.5μmol/L ）；
    • ④血清总胆红素未超过小时龄胆红素值风险曲线（Bhutani曲线）的第95百分位（图），或未达到相应日龄、胎龄及相应危险因素下的光疗干预标准（见图）。
  • 病理性黄疸的特点
    • ①生后24小时内出现黄疸；
    • ②血清总胆红素值达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准，或超过小时龄胆红素值风险曲线（Bhutani曲线）的第95百分位数；或每日胆红素升高＞85μmol/L (5mg/dl)或每小时＞0.5mg/dl；
    • ③黄疸持续时间长，足月儿＞2周，早产儿＞4周；
    • ④黄疸退而复现；
    • ⑤血清结合胆红素＞34μmol/L (2mg/dl)。
• 病理性黄疸的病因
  • 临床上常为多种病因同时存在
  • 胆红素生成过多
    • 红细胞增多症：静脉血RBC＞6X10^12/L，HB＞220g/L，HCT＞65%。
    • 血管外溶血：头颅血肿、皮下血肿、颅内出血和其他部位出血。
    • 同族免疫性溶血：ABO或Rh血型不合等 。
    • 感染：各种病原菌重症感染引起的溶血，以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌引起的败血症多见
    • 肠肝循环增加：先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等→胎粪排泄延迟→胆红素吸收。
    • 母乳性黄疸
      • 母乳喂养儿, 1-3个月仍有黄疸，停喂母乳1～2天，黄疸明显减轻或消退
      • 病因：母乳中的β-葡萄糖醛酸酐酶进入患儿肠内→肠道内UCB生成↑--肠肝循环增加
    • 红细胞酶缺陷：G-6-PD、丙酮酸激酶和己糖激酶缺陷
    • 红细胞形态异常：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症等由于红细胞膜结构异常→红细胞破坏↑
    • 血红蛋白病：α地中海贫血，血红蛋白F-Poole和血红蛋白Hasharon等,由于血红蛋白肽链数量和质量缺陷而引起溶血
    • 其他：维生素E缺乏和低锌血症等，使细胞膜结构改变导致溶血
  • 肝脏胆红素代谢障碍
    • 缺氧、窒息、酸中毒及感染等：抑制肝脏UDPGT的活性
    • Crigler-Najjar综合征(先天性UDPGT缺乏)
      • Ⅰ型：常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱导剂治疗无效，很难存活
      • Ⅱ型：常染色体显性遗传，酶活性低下，酶诱导剂治疗有效
    • Gilbert综合征(慢性的良性高未结合胆红素血症)
      • 常染色体显性遗传
      • 由于肝细胞摄取非结合胆红素功能障碍和肝脏UDPGT活性降低所致
    • Lucey-Driscoll综合征(家族性暂时性新生儿黄疸)
      • 妊娠后期孕妇血清存在一种孕激素，抑制UDPGT活性
    • 药物：磺胺、水杨酸盐、VitK3 、西地兰等某些药物，与胆红素竞争Y、Z蛋白的结合位点
    • 先天性甲低：肝脏UDPGT的活性低下，还影响肝脏胆红素的摄取及转运。
    • 其他：脑垂体功能低下和先天愚型等常伴有血胆红素升高或黄疸消退延迟
  • 胆汁排泄障碍
    • 胆汁分泌或胆管排泄受阻，引起高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高
    • 新生儿肝炎：多由病毒引起的宫内感染：乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒及EB病毒等
    • 先天性代谢缺陷病：α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病等可有肝细胞损害
    • Johnson综合征 (先天性非溶血性结合胆红素增高症)：肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍所致，临床经过呈良性
    • 胆汁淤积：常见于长期接受全肠道外营养的极低出生体重儿，胆汁淤积，使结合胆红素增高，可伴有肝功能损害
    • 胆管阻塞
      • 先天性胆道闭锁和先天性胆总管囊肿→肝内或肝外胆管阻塞→结合胆红素排泄障碍，是新生儿期阻塞性黄疸的常见原因；
      • 肝和胆道的肿瘤→压迫胆管造成阻塞
• 高胆红素血症的风险评估与管理
  • 黄疸是新生儿早期常见的现象，适度的胆红素水平有一定抗氧化作用，对体机是有益的，但过高的胆红素血症可造成神经系统永久性的损害和功能障碍，即胆红素脑病；故评估、提前干预及治疗对避免脑病的发生尤为重要

新生儿溶血病

• 要求
  • 掌握生理性黄疸与病理性黄疸的特点； 掌握新生儿溶血病的临床表现、诊断和治疗原则 掌握光疗及换血指征 掌握新生儿高胆红素血症的治疗方法及机理 熟悉新生儿胆红素代谢特点 熟悉新生儿溶血病的病因、病理生理 熟悉胆红素脑病的分期及表现
• 定义
  • 新生儿溶血病(HDN）,是指母婴血型不合引起的同族免疫性溶血；已发现的人类26多个血型系统中，以ABO血型不合最常见，其次为Rh血型不合，MNS较罕见
  • HDN均伴有程度不一的高未结合胆红素血症和贫血
  • 胆红素脑病为HDN最严重的并发症
• 病因和发病机制
  • 胎儿RBC通过胎盘进入母体血循环中刺激母体产生相应的血型抗体（IgG）；此抗体通过胎盘进入胎儿循环，发生同族免疫反应，致敏红细胞在单核-吞噬细胞系统被破坏，引起溶血
  • ABO溶血不合
    • 母亲O型，胎儿A型或B型
    • 1/5的ABO溶血病发生在第一胎
      • 原因：除了红细胞外ABO血型物质还广泛存在自然界（如某些植物、寄生虫、伤寒疫苗等），产生抗A或抗B (IgG)怀孕第一胎时抗体即可进入胎儿血循环引起溶血
    • ABO血型不合中约1/5发病
      • 原因
        • 胎儿红细胞抗原性的强弱不同，导致抗体产生量少，只有成人的1/4；
        • 除红细胞外，A和B抗原存在于许多其他组织，抗体通过胎盘前被其他组织吸收
  • Rh溶血
    • 母亲Rh（-），胎儿Rh（+）→RhD溶血
    • 很少发生第一胎
    • 如果Rh阴性母亲既往输过Rh阳性血，或流产，也可以发生在第一胎。母亲Rh阴性(无D抗原)，若胎儿Rh阳性可发生Rh溶血病;
    • “外祖母”学说：第一胎即发病。
    • RhD血型不合中，仅有1/20发病
    • RhD血型系统6种抗原，其抗原性强弱依次为D＞E＞C＞c ＞d＞e
    • RhD溶血病最常见，其次为RhE，Rhe溶血病罕见
• 病理生理
• 临床表现
• 并发症
  • 胆红素脑病
    • 高未结合胆红素，透过血脑屏障，造成脑基底核、视下丘核、尾状核和苍白球等神经元坏死，引起胆红素脑病。尸体解剖可见相应的神经核黄染，故又称为核黄疸
    • 目前临床分为
      • 急性胆红素脑病：生后1周内出现胆红素毒性表现，持续时间不超过新生儿期。
      • 慢性胆红素脑病：又称为核黄疸，是指胆红素毒性所致的慢性、永久性临床后遗症
    • 辅助检查
      • 脑干听觉诱发电位(BAEP)：指起源于耳蜗听神经和脑干听觉结构的生物电反应，对早期诊断核黄疸及筛选感音神经性听力丧失非常有益
      • 头部MRI扫描： 对胆红素脑病的早期诊断有重要价值。双侧苍白球的对称性的T1加权高信号是急性期胆红素脑病的特征性改变。数周或数月后，上述T1加权高信号逐渐消失，恢复正常或稍低信号，若相应部位呈现T2WI高信号，即慢性期胆红素脑病的MRI改变，提示预后不良。
  • 胆红素所致的神经功能障碍
• 实验室检查
  • 血型检查
    • 母子ABO和Rh血型，证实有血型不合存在
  • 溶血检查
    • 溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿血红蛋白＜145g/L可诊断为贫血;
    • 网织红细胞增高（＞6%）;
    • 血涂片有核红细胞增多（＞10/100个白细胞）;
    • 血清总胆红素和未结合胆红素明显增加
  • 致敏红细胞和血型抗体测定
• 诊断
  • 母子血型不合
  • 新生儿早期出现黄疸，且进行性加重
  • 血清特异性免疫抗体的检查是生后诊断的主要依据
    • Rh溶血病：改良Coombs（+）
    • ABO溶血病：改良Coombs（+）
    • 改良Coombs（-）需做抗体释放试验（+）
• 鉴别诊断
  • 先天性肾病
    • 有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿;
    • 无病理性黄疸和肝脾大;
  • 新生儿贫血
    • 双胞胎的胎-胎间输血，或胎-母间输血可引起;
    • 无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性;
  • 生理性黄疸
    • ABO溶血病可仅表现为黄疸，易混淆;
    • 血型不合及溶血三项试验可资鉴别;
• 治疗
  • 产前治疗
    • 提前分娩
    • 血浆置换
    • 宫内输血
    • 酶诱导剂
  • 新生儿治疗
    • 光照疗法
      • 原理
      • 设备和方法
        • 主要有光疗箱、光疗灯、LED灯和光疗毯等; 光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜，双面光优于单面光； 上、下灯管距床面距离分别为40cm和20cm;
        • 光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露；连续照射时间以不超过3天为宜
      • 指征
        • 当血清总胆红素水平增高时，根据胎龄、患儿是否存在高危因素及生后日龄，对照光疗干预列线图，当达到光疗标准时即可进行
      • 光疗时注意
        • 早产儿的血脑屏障尚未发育成熟，胆红素易引起神经系统损害，治疗应更积极
        • 高危新生儿，如窒息、低蛋白血症、感染、酸中毒等，可放宽指征
        • 极低和超低出生体重儿可预防性光疗。
      • 副作用
        • 可出现发热、腹泻和皮疹，多不严重，可继续光疗；
        • 血清结合胆红素＞68μmol/L(4 mg/dl)，血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，皮肤呈青铜色即青铜症，应停止光疗，青铜症可自行消退;光疗时应适当补充水分
    • 药物治疗
      • 供给白蛋白
        • 增加未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生；白蛋白1g/kg；换血前1-2h用
      • 纠正代谢性酸中毒
      • 肝酶诱导剂
        • 增加UDPGT的生成和肝脏摄取UCB能力;
        • 苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日；
      • 静脉用丙种球蛋白
        • 抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞;
        • 早期应用临床效果较好;
        • 用法为1g/kg，6～8小时内静脉滴入;
    • 换血疗法
      • 作用
        • 换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血
        • 换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病
        • 纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭
      • 换血指征
        • 出生胎龄35周以上的早产儿或足月儿，在准备换血的同时先予强光疗4-6小时，TSB未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到2~3mg/dl（34-50μmol/L)，立即给予换血；
        • 严重溶血，出生时脐血总胆红素＞76μmol/L(4.5mg/dl)，血红蛋白<110g/L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者;
        • 已有急性胆红素脑病早期表现不论血清胆红素水平高低，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血
      • 换血量
        • 一般为患儿血量的2倍（约150～180ml/kg）;换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体;
        • 也有人主张用3倍血；换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体； 所需时间较长对患儿循环影响较大;
      • 换血途径
        • 经外周的动、静脉同步换血，也可选用脐动、静脉进行同步换血
      • 换血并发症
        • 低血压、低钙抽搐、心律失常、心跳骤停、空气栓塞等
    • 其他治疗
• 小结
  • 1.生理性黄疸与病理性黄疸的特点 2.病理性黄疸的常见病因及其诊断要点 3.新生儿溶血病的临床表现、诊断和治疗原则 4.新生儿黄疸光疗及换血指征
• 思考题
  • 1.生理性黄疸与病理性黄疸的特点 2.病理性黄疸的常见病因及其诊断要点 3.新生儿黄疸光疗及换血指征是什么？