导图社区 注射剂（无菌制剂）药剂学
注射剂（无菌制剂）药剂学，参考：药剂学第八版，方亮主编，注射剂系指原料药物与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。
考研自用--血液系统药物，内容有抗贫血药、抗凝血药、抗血小板药、促凝血药、造血细胞生长因子、纤维蛋白溶解药、血容量扩充药、促血液生成的辅助性药物
参考：药剂学第八版，方亮主编，大多数的药物活性成分（药物）是以固体形式存在，将其制成固体制剂，制备工艺相对简单，成本低廉。
抗高血压药物的思维导图，内容有肾素-血管紧张素系-醛固酮系统(RAS)抑制药、利尿药、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞剂、血管舒张药、交感神经阻滞药、钾通道开放药。
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注射剂
概述
概念
灭菌制剂
杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂
无菌制剂
在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂
系指原料药物与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
分类
注射液
溶液型注射剂
水溶液、油溶液和胶体溶液
盐酸普鲁卡因注射液、盐酸克林霉素注射液、维生素c注射液等
乳状液型注射液
鸦胆子油乳注射液、依托咪酯脂肪乳注射液、静脉营养脂肪乳注射液
混悬型注射液
醋酸可的松注射液、鱼精蛋白胰岛素注射液、喜树碱（混蛋喜欢吃糖醋鱼）
注射用无菌粉末
粉针剂
青霉素、阿奇霉素、蛋白多肽类药物
注射用浓溶液
生物制品不用
给药途径
静脉注射
包括静脉滴注和静脉推注
5~50ml
特点：注射立即发挥作用
包含：水溶液；油溶液、混悬液（绝对不用）和乳浊液（粒径＜1μm乳剂、纳米乳、脂质体等可用）易引起毛细血管栓塞
质量要求最高
肌内注射
注射于肌肉组织
1~5ml
特点：较静脉注射作用缓慢但持续时间长
包含：水溶液、油溶液、混悬液（仅有）和乳浊液均可
油溶液、混悬液可延效；乳浊液可产生淋巴靶向性
皮下注射
真皮-肌肉
1~2ml
特点：吸收速度更趋缓慢
包含：水溶液、混悬液
皮内注射
表皮-真皮
＜0.2ml
特点：过敏性实验或疾病诊断
脊椎腔内注射
脊椎间蛛网膜下腔
≤10ml
特点：与脊椎等渗，不得加入抑菌剂，pH应为5.0~8.0内
动脉内注射
诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂
其他：关节内、心内等
特点
优点
药效迅速、剂量准确、作用可靠
适用于不宜口服的药物
适合于不能口服给药的患者
具有局部定位给药作用
不足
依从性差
生产成本高
质量要求高
易发生交叉污染、安全性不及口服制剂
质量要求
无菌、无热原、澄明度：可见微粒和不溶性微粒、渗透压（与血液接近、高一点可以，低绝对不行）、pH值（与血液接近，4~9）、稳定性、安全性高、无毒无刺激
注射剂的等渗溶液与等张调节
等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液
等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液
注射入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血
0.9%的氯化钠溶液：等渗溶液+等张溶液
注射剂的处方组成
溶剂
注射用水
质量符合中国药典规定，收集后在24h内使用
注射用油
特点：使药物长效，实现药物的缓慢吸收
大豆油、麻油等植物油
质量评价
酸值
游离脂肪酸，高了质量差
皂化值
总脂肪酸，油的种类纯度
碘值
不饱和键，碘值高易氧化
高=质量差
非水注射用水
乙醇
可与水、甘油、挥发油任意混溶，调节溶剂极性，增大难溶性药物的溶解度
静脉或肌内注射
超过10%可能会有溶血和疼痛感
丙二醇
与水、甘油、乙醇混溶，溶解多种水不溶性药物
常用：10%~60%
聚乙二醇
PEG300、PEG400
甘油
在脂肪油中不溶，黏度刺激性大不能单独使用
二乙基乙酰胺
附加剂
增加药物的溶解度
增溶、润湿或乳化剂
聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯20/40/80、聚维酮、卵磷脂、普郎尼克
提高药物的稳定性
稳定剂
肌酐、甘氨酸、烟酰胺
抗氧化剂
用于酸性药液
焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C
用于碱性药液
亚硫酸钠、硫代硫酸钠
金属离子螯合剂（抗氧化）
EDTA·2Na（乙二胺四乙酸二钠）（依地酸二钠）
一地金子爷儿安
缓冲剂
酸和钠盐
醋酸和醋酸钠、枸橼酸和枸橼酸钠、酒石酸和酒石酸钠等
助悬剂
MC、CMC、明胶、果胶
抑菌
抑菌剂
苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、硫柳汞、羟苯丁酯/甲酯
三叔是个笨泥匠
调节渗透压
等渗调节剂
氯化钠、葡萄糖、甘油
减轻疼痛或刺激性
局麻剂（止疼剂）
三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因
其他
填充剂
乳糖、甘露醇
保护剂
乳糖、蔗糖、麦芽糖
注射剂的制备
制备工艺
原料→配制→粗滤→精滤→灌装→封口→灭菌检漏→灯检→印字包装
注射用水的制备
注射用水pH：5~7（注射剂pH为4~9）
水处理
蒸馏水或去离子水→蒸馏→注射用水
方法
机械过滤法、离子交换法、电渗析法、反渗透法
注射容器的处理
安瓿
式样
有颈安瓿、粉末安瓿、曲颈易折安瓿
材质
中性玻璃
低硼硅酸盐玻璃，不耐碱
含钡玻璃
耐碱性能好，可灌装磺胺嘧啶钠、枸橼酸钠、碳酸氢钠（二氧化碳）
含锆玻璃
耐酸、耐碱性强，可用乳酸钠、磺胺嘧啶等
要求
无色透明、耐热、足够的物理强度、化学稳定性、熔点较低、不得有气泡麻点
卡式瓶
预填充注射器
配制
浓配法
适用于质量较差的原料
将全部药液加入部分溶剂中，冷藏加热过滤，然后稀释
稀配法
适用于质量较好的原料药
将全部药物溶解在全部溶剂
灭菌与捡漏
灭菌
热压灭菌常用条件
121℃——15min 116℃——40min
灭菌效果F0大于8进行验证
注射剂的质量控制（详见药分）
无菌
不含任何活的微生物
热原
可见异物
不溶性微粒
装量检查
装量差异
渗透压摩尔浓度
pH
大容量注射液
质量要求更加严格
剂量在100ml以上
类型及给药途径
多为静脉滴注，但粒径＜1μm的乳状液也可静脉注射
血流动力要求
要求具有一定的胶体性、比重、黏度和滞留性等血流动力性质，以起到增加血浆容量的作用
处方要求
不得加入任何抑菌剂、增溶剂、止疼剂等附加剂
制备工艺要求
4小时内完成
体液平衡用输液
电解质输液
纠正患者的电解质紊乱，维持渗透压和恢复人体正常生理功能
氯化钠
酸碱平衡输液
纠正体液酸碱平衡
乳酸钠
营养输液
提供营养物质，主要用于不能口服的患者
糖类输液
葡萄糖（易氧化变色，稀HCl调节pH）果糖、麦芽糖等
脂肪乳输液
甘油三酯为油相、磷脂为乳化剂、甘油为等渗调节剂，经高压制成的O/W型乳化剂
氨基酸输液
易氧化变色，亚硫酸氢钠抗氧化
胶体输液（血浆代用液）
调节体内渗透压，左旋糖苷
含药输液
能快速达到血药稳态浓度
透析类输液
需要进行血液净化治疗的患者
相比注射剂更加严格
输液的pH应接近人体pH值（4~7）
输液的渗透压为等渗
输液不得添加任何抑菌剂
不含引起过敏反应的异性蛋白及降压物质
可见异物与不溶性微粒
热原、内毒素与无菌检查
含量、pH及渗透压检查
常见问题及解决办法
三大问题
热原问题
是能引起恒温动物和人体体温异常升高的强制热物质的总称
本质：细菌内毒素
存在于细菌细胞膜和固体膜之间
组成
磷脂
脂多糖（Lps）
主要成分，制热的主要来源，水溶性的原因
性质
耐热性
通常注射剂灭菌条件，不能完全破坏热原
650℃——1min 250℃——45min 180~200℃——2h
水溶性
脂多糖
不挥发性
蒸馏时不挥发，加隔膜装置分离蒸汽和雾滴
滤过性
直径约1~5nm，用超滤膜去除
被吸附性
被离子交换树脂、活性炭吸附
被强酸、强碱、强氧化性、超声波破坏
污染途径
从注射用水中带入（主要来源）
注射用水在12h内使用
从原料药带入
从容器、用具、管道和设备带入
从设备和生产环境中带入
从输液器具带入
去除方法
容器或用具
高温法——耐热器具
180℃——2h 250℃——30min
酸碱法
重铬酸钾硫酸清洁液，稀NaOH
药液或溶剂
吸附法
活性炭吸附
蒸馏法
利用热原的不挥发性
凝胶过滤法
分子量差异
离子交换法
反渗透法
利用分子量差异，三醋酸纤维膜
超滤法
超滤膜1nm
二次以上湿热灭菌法，适当提高灭菌温度或时间
检查方法
热原检查法
家兔试验法（药典法）
细菌内毒素检查法
鲎试验法
革兰氏阴性菌以外的内毒素不敏感
染菌
解决
尽量减少输液制备生产过程中的污染，同时要严格灭菌、严密包装
可见异物与微粒
来源
由生产环境与工艺操作引起
由输液容器和附件引起
由原料与附加剂带入
医院输液操作以及静脉滴注装置
解决办法
严格控制原辅料，减少污染、严格灭菌、严密包装，合理安排工序，加强管理，输液器中安置终端过滤器
定义
注射用无菌粉末（粉针）：指原料药或与适宜的辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物
注射用无菌粉末直接分装品：抗生素（青霉素）
注射用冻干无菌粉末制品：生物制品（辅酶、血浆）
临用前溶解（灭菌注射用水）
适用于水中不稳定的药物，尤其是对湿热敏感的抗生素和生物制品
流程
简：预冻→减压→升华→干燥
先将药物配制成溶液→过滤、分装→在低温下冻结→在真空条件下加热升华干燥，除去冰晶→进行解吸干燥→除去部分结晶水→密封
工艺
预冻
目的
保证冷冻干燥的进行，防止“沸腾现象”
速冻
对活性物质破坏小，冰晶细微，制得的产品疏松易溶
慢冻
冰晶粗
升华干燥
首先是恒温减压至一定的真空度，然后在抽气条件下恒压升温，使固态水升华
一次升华法
反复预冻升华法
再干燥
升华干燥后，继续升高温度至0℃或室温，并保持一段时间，进行再干燥
密封
存在的问题及解决
含水量偏高
原因
药液装入过厚、升华干燥中供热不足、冷凝器温度偏高等
可采用旋转冷冻机及其他相应的解决措施
喷瓶
预冻不完全、供热太快、受热不均
为防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10~20℃
产品外观不饱和或萎缩
预冻过程内部气体溢出不完全，潮解而萎缩等
采取反复预冻升华法，改善制品的通气性，改善产品外观
