药剂学-缓释、控释制剂

四川大学张志荣主编药剂学（第二版）知识框架与重点标识

缓释、控释制剂

• 概述
  • 概念
    • 峰谷现象：普通制剂中药物被机体吸收后，血药浓度容易产生波动
    • 缓释制剂 extended-release preparation：口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的依从性或疗效的制剂
    • 控释制剂 controlled-release preparation：口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的依从性或疗效的制剂
    • 迟释制剂 delayed-release preparation：在给药后不立即释放的药物制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂等
  • 类型与特点
    • 类型
      • 按给药途径：口服、腔道黏膜、注射、植入、经皮给药等
      • 按单元分类：单元剂型（片剂、胶囊剂、颗粒剂等），多单元剂型（微丸、微囊、小丸、微球等）
    • 特点
      • 优点：减少服药次数、使血药浓度平稳、减少药物总剂量
      • 不足：通常不能立即终止治疗、难以灵活调节给药方案、成本相对较高
  • 腔道和黏膜用缓控释制剂：眼用、口腔黏膜、鼻腔黏膜、阴道及宫颈黏膜
  • 定时、定位释放制剂
  • 注射型缓控释制剂
  • 植入型缓控释制剂
  • 经皮吸收缓控释制剂
• 缓、控释制剂
  • 设计原理
    • 药物选择
      • 理化因素
        • 药物理化性质：相对分子质量、溶解度、解离常数（pKa）和油/水分配系数等
        • 药物剂量相对较小：0.5~1.0g是最大剂量，需要精确控制剂量的药物一般也不适合
        • 胃肠道稳定性
      • 生物因素
        • 适宜的药物半衰期：2~8h较为合适，释放和吸收时间不宜设计为12h以上
        • 在肠中无“特定部位”主动吸收：释药速率必须低于吸收速率
        • 具有较宽安全窗：常用治疗指数（TI），即半数中毒量（TD50）/半数有效量（ED50）或半数致死量(LD50)/半数有效量（ED50）
        • 血药浓度与药理作用具有相关性
        • 无吸收前代谢
      • 生理学性质：吸收部位（口服药物的主要吸收部位在小肠的上部和中部），吸收时间，昼夜节律，药物的运行状态，食物对药物吸收的影响
    • 设计要求
      • 生物利用度 bioavailability：一般在普通制剂80%-120%的范围内。吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服一次；在结肠有一定吸收，可考虑每24h服一次
      • 峰浓度与谷浓度之比：应小于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次；长、宽的每24h服一次
    • 制剂的剂量计算
  • 口服缓控释制剂的释药原理
    • 溶出原理：根据Noyes-Whitney溶出速度公式 dc/dt=kDA(cs-ct)
      • 达到药物缓慢释放的方式
        • 制成溶解度小的盐或酯
        • 与高分子化合物生成难溶性盐
        • 控制粒子大小
    • 扩散原理
      • 水不溶性包衣膜扩散（贮库型）:药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速率，可达到零级释放
      • 含水性孔道的包衣膜：乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材，甲基纤维素起致孔作用，可获得零级释药
      • 骨架型的药物扩散：药物均匀分散在不溶性聚合物骨架中，在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架
      • 达到缓控释作用的方法
        • 包衣
        • 制成微囊：微囊膜为半透膜
        • 制成不溶性骨架片剂：聚乙烯，聚甲基丙烯酸酯等为骨架
        • 增加黏度以减慢扩散速率
        • 制成植入剂
    • 溶胀原理：常用的亲水性聚合物有羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇等
    • 溶蚀、扩散与溶出结合模式
    • 渗透压原理：渗透作用（osmosis）是指两种不同浓度的溶液隔以半透膜，水分子或其他溶剂分子从低浓度的溶液通过半透膜进入高浓度溶液中的现象，施压于高浓度一侧阻止溶剂流动的压力称为渗透压（osmotic pressure）
    • 离子交换作用
  • 辅料
    • 骨架型阻滞材料
      • 溶蚀性骨架材料：蜂蜡，硬脂醇，单硬脂酸甘油酯等
      • 亲水性凝胶骨架材料：MC，CMC-Na，HPMC
      • 不溶性骨架材料：EC，EVA
    • 包衣膜阻滞材料
      • 不溶性高分子材料：EC
      • 肠溶性高分子：邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP，丙烯酸树脂L、S型
    • 增黏作用：明胶，PVP，CMC
    • 缓控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的释放速度
  • 处方与工艺
    • 骨架型缓控释制剂
      • 亲水性凝胶骨架片：HPMC
        • 水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定
      • 蜡质类骨架片：巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化蓖麻油等
      • 不溶性骨架片：聚乙烯、乙基纤维素等
    • 膜控型缓控释制剂
      • 微孔膜包衣：醋酸纤维素，乙烯-醋酸乙烯共聚物，聚丙烯酸树脂作衣膜材料，还需加入少量致孔剂，如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性物质，也有加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既作制孔剂又是速释部分
      • 膜控释小片
      • 肠溶膜控释片
      • 膜控释小丸
  • 体内外评价
    • 质量评价方法
    • 体外释放度试验：释放度试验装置（浆法、篮法、小杯法），释放介质，搅拌速度，取样时间点（至少五个），试验数据处理，释放曲线评价
    • 体内生物利用度评价
  • 其他给药途径的缓控释制剂：眼用，注射用，植入型
• 定时与定位释药制剂
  • 口服定时释药制剂
    • 定义：针对生理病理学特征开发设计的定时定量脉冲释放有效治疗量的药物剂型，即定时释药系统（time controlled system）
    • 渗透泵定时释药制剂
      • 组成：药物，半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素），渗透压活性物质（乳糖、葡萄糖）和推动剂（PVP，聚氧乙烯）
      • 分类
        • 单室渗透泵片：适用于大多数水溶性药物
        • 双室渗透泵片：适于水溶性过大或难溶于水的药物
    • 包衣脉冲释药制剂：单层，双层，三层
  • 口服定位释药制剂
    • 胃内滞留释药制剂：胃内膨胀释药制剂，胃内漂浮滞留制剂
    • 口服小肠定位延迟释药系统
    • 口服结肠定位延迟释药制剂
      • pH依赖型：胃内pH为0.9~1.5，小肠为6.0~6.8，结肠可高达7.5~8.0。剂型有包衣片、微囊、微球、包衣片、胶囊等
      • 时间依赖型：在小肠转运时间一般恒定3~4h
      • 菌群依赖型：前体药物法，骨架法，包衣法，生物黏附法
      • pH-时滞型
      • 中药结肠定位释药
  • 生物黏附制剂BDDS：具有生物黏尤其是在，将为场景附性的天然或合成的高分子材料作为药物载体，在人体特位的黏膜，通过材料与黏膜间的黏附力，延长滞留时间，使药物以一定速度透过黏膜，扩散进入循环系统而发挥疗效的给药系统
• 微丸 pellets
  • 类型与特点
    • 特点：局部刺激小，个性差异小，释药稳定，易制成缓控释制剂，载药量高
    • 类型：骨架型缓释微丸，包亲水性薄膜衣的小丸，微孔膜包衣小丸
  • 形成机制：成核、聚结、层结和磨蚀转移
  • 释药机制
    • 膜控型微丸：通过包衣膜溶解/扩散，增塑剂通道释药机制，通过水性孔道扩散
    • 骨架型微丸：外层表面的溶蚀-分散溶出过程
  • 设备与技术
    • 挤出-滚圆成型法
    • 离心-流化床造丸法
    • 包衣锅旋转-滚动成型法
    • 液体介质中制备微丸：乳化-溶剂挥发法，球晶成型法，水中分散法
    • 其他
• 微囊与微球
  • 概述
    • 定义
      • 微囊 microcapsules：采用天然或合成高分子材料为囊膜壁壳或成球材料，将固态药物或液态药物包裹而成药库型的微小胶囊
      • 微球 microspheres：使药物溶解或分散在成球材料中，形成骨架型微小球状实体
    • 特点：掩盖药物的不良气味及口味，提高药物稳定性，防止药物胃内失活或刺激，液态药物固态化，减少复方药物配伍变化，制备缓控释制剂，使药物浓集于靶区，可将活细胞或生物活性物质包囊
  • 常用载体材料
    • 天然高分子材料：明胶，阿拉伯胶，海藻酸盐，壳聚糖
    • 半合成高分子材料：羧甲纤维素盐，醋酸纤维素酞酸酯CAP，EC，MC，HPMC
    • 合成高分子材料：聚酰胺、硅橡胶（生物不降解），聚氨基酸、聚乳酸PLA（生物可降解）
  • 制备
    • 物理化学法
      • 单凝聚法：一种高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊或者球。常用材料明胶，海藻酸钠，壳聚糖。凝聚剂常用硫酸钠水溶液或乙醇，凝聚是可逆的
      • 复凝聚法：使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法
      • 溶剂-非溶剂法：在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂，引起相分离，而将药物包裹成囊或球的方法
      • 改变温度法：无需凝聚剂，通过控制温度成囊或成球
      • 乳剂-溶剂挥发法：从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法
      • 物理机械法：将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件
      • 相分离法：药物与材料的混合溶液中，加入另外一种物质或者不良溶剂，或降低温度，或用超临界流体提取等手段使材料溶解性降低自溶液中产生一个新相
    • 化学反应法：利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法
  • 微球中药物的分散状态：溶解在微球中，以结晶状态镶嵌分散在微球内，镶嵌或吸附在微球表面
  • 药物的释放特性：机制包括扩散、囊壁的溶解，囊壁的消化与降解
  • 质量评价