药学——毒理学——毒作用影响因素

毒理学的相关知识，学医学药的朋友们可以看一下

毒作用影响因素

• 化学物因素
  • 化学结构
    • 取代基团
      • 取代基团不同，毒性不同
      • 取代基团位置不同，毒性不同
    • 异构体和立体构型
      • 同种化学物的不同异构体毒作用不同
      • 手征性
        • 一个或多个手性中心，形成立体异构体或对映体两种镜像分子
          • 左旋（S）
          • 右旋（R）
        • 对生物转化的影响
          • 对映体结构影响生物转化反应的位置
          • 手性结构在生物转化时存在立体选择性
          • 有些外源化学物可经生物转化使对应体从一种构型转变为另一种构型，甚至消失其手征性
        • 对生物转运的影响
    • 同系物的碳原子数和结构
      • 烷，醇，酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数越多，毒性越大，但碳原子数过多，毒性反而迅速下降
      • 同系物当碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物
    • 结构-活性关系
      • 意义
        • 有助于通过比较，开发高效低毒的性化学物
        • 从分子水平上推测新化学物的毒作用机制
        • 预测新化学物的毒性和安全接触限制
      • 化学物在体内转运与其疏水性参数有关
      • 在作用部位反应与其电性效应参数和立体效应参数有关
  • 理化性质
    • 脂/水分配系数
      • 化学物在脂向和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比
      • 脂/水分配系数大
        • 非解离，无极性的化学物质脂水分配系数较大，脂溶性高，易于简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易通过血脑屏障
        • 脂溶性极大的化学物不利于经水相转运，不易排泄，多需经生物转化成水溶性代谢产物才能排泄
      • 脂/水分配系数小
        • 水溶性高
          • 不易通过膜吸收，但较易随尿排出体外
          • 水溶性越大，毒性越大
          • 气态化学物的水溶性，影响其在呼吸道的作用部位
    • 分子量，粒径大小和比重
      • 分子量
        • 分子量较小的亲水性分子以滤过方式通过膜
        • 离子化化学物则不能通过，因其在水性环境中可形成大于正常膜孔的水合物
      • 粒径大小
        • 粒径的大小与分散度成反比，分散度越大粒径越小，其比表面积越大，生物活性也越强
        • 影响进入呼吸道的深度和溶解度
        • 分散度对毒物沉积部位及其呼吸道清除机制和速率有显著影响
          • 直径在5μm以上的颗粒通常在鼻咽部沉积
          • 直径在二到五μm的颗粒通常在肺的支气管沉积可通过呼吸道纤毛运动而清除
          • 直径在二以内的颗粒可穿透到达肺泡可被吸收入血或通过肺泡巨噬细胞吞噬而被淋巴系统清除
      • 比重
        • 有毒气体可能因比重不同而分层导致中毒事故
    • 挥发性和稳定性
      • 挥发性强的化学物易形成较大的蒸气压，易通过呼吸道和皮肤进入机体
      • 有些毒物的绝对半数致死剂量相同，但因挥发性不同，实际毒性相差较大
      • 分解产物影响毒性
    • 气态物质的血/气分配系数
      • 呼吸膜两侧气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和在肺泡其中的浓度之比称为血气分配系数
      • 该系数越大，气体物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血
    • 电离度和荷电性
      • 电离状态时，脂溶性较低，难以通过脂质双分子层
      • 非电离状态具有一定的脂溶性，易通过胞膜
      • pKa不同，电离度不同，脂水分配系数不同，离子化程度不同，影响跨膜转运
  • 化学物纯度
    • 毒性评价采用纯品
• 机体因素
  • 物种，品系差异
    • 解剖结构，生理，生化的差异
    • 代谢转化的差异
  • 个体间的遗传学差异
    • 代谢酶的多态性
      • Ⅰ相酶
      • Ⅱ相酶
    • 修复能力的个体差异
    • 受体的个体差异
  • 机体其他因素对毒作用的影响
    • 健康与免疫状态
      • 健康状况对毒作用的影响
        • 非健康状况下容易加重损害作用
      • 免疫状态对毒作用的影响
        • 过高或过低都有直接影响
    • 年龄
      • 对生物转运的影响
        • 新生儿和老年人血浆蛋白含量低，增加机体的敏感性
      • 对代谢酶系统的影响
        • 不同年龄阶段差异较大
    • 性别
      • 代谢
        • 雄性动物比雌性动物会
      • 排泄
        • 排泄途径差异
    • 营养状况与生活方式
      • 蛋白质缺乏的影响
      • 维生素和矿物质缺乏的影响
      • 脂肪酸缺乏的影响
      • 饥饿可减少必要的辅助因子
      • 吸烟酗酒等生活行为习惯对集体的影响
• 暴露因素
  • 暴露剂量与内剂量
    • 任何物质在达到一定剂量或浓度时都可能产生毒作用
    • 外源化学物对机体毒作用的性质和强度直接取决于其在靶器官中的剂量
      • 暴露剂量越大，内剂量越大，引起的毒作用就越强
  • 暴露途径
    • 静脉吸入＝腹腔注射＞肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮
  • 暴露持续时间
    • 急性染毒
    • 亚急性染毒
    • 亚慢性染毒
    • 慢性染毒
  • 暴露频率
  • 溶剂和助溶剂
    • 无毒
    • 与受试物无反应
    • 制成的溶液稳定
• 环境因素
  • 气象因素
    • 气温
      • 高温可致使皮肤毛细血管扩张，血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少，以及化学物经皮和经呼吸道吸收增加
    • 气湿
      • 高气湿易造成冬季宜散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷
    • 气压
      • 气压增高往往影响大气中污染物的浓度
  • 噪声与辐射
  • 昼夜与季节节律
    • 生物体的许多功能活动以24小时或季节为单位表现出的一贯性周期性的波动称为季节节律和昼夜节律
  • 动物饲养条件
    • 动物笼养形式
    • 每笼动物数
    • 垫料
    • 其他因素
• 化学物的联合作用
  • 联合作用的方式
    • 外环境中进行的联合作用
      • 再进入人体前就发生相互作用而改变及作用性质和程度
    • 体内进行的联合作用
      • 改变机体的功能状况或代谢能力来实现
  • 联合作用的类型
    • 非交互作用
      • 两种或两种以上的化学物同时或先后作用与生物体，化学物的毒作用互不影响，可通过各化学物的暴露剂量或生物学效应总和之间推算其联合毒作用
        • 相加作用
          • 简单的相似作用或剂量相加作用
          • 两种或两种以上化学五个字以相似的方式和机制作用于相同的靶点叹气毒作用彼此互不影响
        • 独立作用
          • 两种或两种以上化学物由于其作用模式和作用部位等不同所引发的生物学效应彼此互不影响
          • 简单的独立作用，简单的不同作用或反应相加作用
    • 交互作用
      • 协同作用
        • 两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用大于各化学物单独对机体的毒作用总和
        • 毒作用增强
      • 拮抗作用
        • 两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用低于各化学物单独作用的总和
        • 化学性拮抗
          • 两种化学物通过化学反应产生一种毒性降低的物质
        • 功能性拮抗
          • 两种化学物对同一生理指标有相反的作用
        • 配制性拮抗
          • 一种化学物影响另一种化学物的吸收分布代谢以及排泄，使之较少到达靶器官，或靶器官中作用时间缩短
        • 受体性拮抗
          • 当两种化学物在体内与同一受体结合时，产生竞争性拮抗
  • 联合作用的评价
    • 联合作用研究的统计学设计
      • 析因设计
      • 正交设计
      • 均匀设计
    • 评价
      • 联合作用系数法
      • 等效应线图法
      • 等概率和曲线法
      • 共毒系数法
      • 方差分析
      • Logistic模型
      • 广义三阶多项式回归模型
    • 注意事项
      • 暴露途径
      • 暴露时间和顺序
      • 毒作用指标的选择
      • 实验结果的代表性
      • 实验结果外推的不确定性