药剂学-靶向制剂

张志荣主编药剂学（第二版）知识框架和重点标识

靶向制剂

• 概述
  • 定义与分类
    • 定义：靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS），是指经某种途径给药后，药物通过特定载体的输送作用而选择性地浓集于靶部位的给药系统
    • 分类
      • 按药物分布的程度：分为四级。一级是将药物输送指特定的组织或器官；二级是将药物输送至特定组织器官的特定部位；三级是将药物输送至病变部位的细胞内；四级是将药物输送到病变部位细胞内的特定细胞器中
      • 按作用机制或传递机制：被动靶向制剂，主动靶向制剂，物理化学靶向制剂
      • 按给药途径：注射与非注射靶向给药系统
  • 体内作用机制和评价
    • 作用机制
      • 被动靶向制剂（passive targeting preparation）：利用载体的粒径、表面性质等特殊性，使药物在体内特定靶点或部位富集。实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失造成大分子类物质和微粒具有选择性高通透性和滞留效应。这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。
      • 主动靶向制剂(active targeting preparation)：用修饰或包载药物的载体作为导弹，将药物定向的运送到靶部位浓集发挥药效。这种载体通过连接单克隆抗体、配体、制成前体药物等
      • 物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting preparation）：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物，包括体外控制型和体内感应型
    • 评价：相对摄取率，靶向效率，峰浓度比，综合靶向性
• 脂质体与类脂囊泡
  • 概述
    • 定义：脂质体（lipsome）是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡，可以作为药物的载体，运载药物到特定的部位，或在一定部位缓慢释放药物
    • 特点：靶向性，长效性，细胞亲和性与组织相容性，降低药物毒性，提高药物稳定性
    • 分类
      • 按所包含的磷脂膜层数：单室脂质体，多室脂质体
      • 按其性能：普通脂质体，长循环脂质体，特殊功能脂质体
      • 按荷电性：中性脂质体，负电性脂质体，正电性脂质体
      • 按给药途径：静脉注射用脂质体，肌内和皮下注射用脂质体，眼部用药脂质体等
  • 材料与理化性质
    • 材料：中性磷脂（磷脂酰胆碱PC），负电荷磷脂，正电荷脂质，胆固醇Ch，长循环脂质体
    • 理化性质：相变温度，电性
  • 制备：薄膜分散法，反相蒸发法，注入法，冷冻干燥法，pH梯度法，超声波分散法
  • 质量评价：形态、粒径及其分布，包封率和载药量的测定，渗漏率的测定，药物体内分布的测定，体外释放度的测定，稳定性测定
  • 类脂囊泡（niosomes）：又称非离子表面活性剂囊泡，是非离子型表面活性剂与胆固醇在亲水介质中自组装形成的一种单层或多层的药物载体。常用多元醇型脱水山梨醇脂肪酸酯(司盘)类，聚乙二醇型聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽），聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（poloxamer），有时需要加入胆固醇为稳定剂
• 纳米粒与亚微粒
  • 概述
    • 纳米粒（nanoparticles）：以天然或合成高分子材料为载体制成的粒径范围一般在10~100nm的固态胶体微粒
    • 亚微粒（submicroparticles）：粒径范围在100~1000nm
    • 对肝、脾或骨髓等部位均具有靶向性，可通过EPR效应进入肿瘤组织发挥治疗作用
  • 制备材料
    • 聚酯类：聚乳酸PLA，聚丙交酯PL，羟基乙酸与乳酸的嵌段共聚物PLGA
    • 聚氰基丙烯酸烷酯：PACA
    • 两亲性嵌段共聚物：PEO-β-PLA，PEG-α-ACA
    • 离子嵌段共聚物
    • 聚氨基酸类
    • 其他：EC，PVP，明胶，蛋白质等
  • 纳米粒与亚微粒的制备：天然高分子凝聚法，复合乳化法，液中干燥法，自乳化法，药物胶束法
  • 固体脂质纳米粒的制备
    • 定义：固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的粒径在10~1000nm纳米粒或亚微粒
    • 制备：熔融-匀化法，冷却-匀化法，纳米乳法，乳化蒸发法以及薄膜超声法
  • 纳米粒与亚微粒的修饰
    • 长循环纳米粒：用PEG-PLGA嵌段共聚物制备PEG修饰的亚微球，所得粒径约200nm，球表面被PEG覆盖，可明显延长在血液循环系统中滞留的时间
    • 表面电荷修饰亚微粒
    • 免疫纳米粒与亚微粒
    • 温度敏感纳米粒与亚微粒
    • pH敏感纳米粒与亚微粒
    • 配体修饰的纳米粒与亚微粒
  • 质量评价
• 聚合物胶束 polymeric micelles
  • 概述
    • 定义：由两亲性共聚物在合适的浓度和温度条件下，自发地在溶剂体系中形成直径小于100nm的热力学稳定的胶体溶液
    • 特点：可用于药物增溶，作为给药系统，提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性和具有靶向性
  • 载体材料：亲水段材料一般用聚乙二醇PEG，聚维酮PVP或天然壳聚糖，疏水段主要有聚氨基酸，聚乳酸等
  • 形成过程与原理：与表面活性剂形成胶束相似
  • 制备与载药方法
    • 制备：直接溶解法，透析法，自组装溶剂蒸发法
    • 载药方法：物理方法，化学结合法，静电作用
  • 质量评价
• 纳米乳与亚微乳
  • 概述
    • 纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10~100nm的乳滴，分散在另一种液体介质中形成的胶体分散系统。其乳滴多为球形，大小比较均匀，外观透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统
    • 亚微乳（submicroemulsion）：粒径在100~1000nm之间，外观不透明，呈混浊或乳状，稳定性介于纳米乳与普通乳之间
  • 常用乳化剂和助乳化剂
    • 乳化剂：天然乳化剂（阿拉伯胶，明胶，白蛋白），合成乳化剂（吐温，司盘，泊洛沙姆）
    • 助乳化剂：正丁醇，乙醇，有机胺类，低相对分子质量的聚乙二醇
  • 制备
    • 纳米乳的制备
      • 处方研究：通过三相图找出纳米乳区域，从而确定油、水、乳化剂和助乳化剂的用量
      • 纳米乳的制备：将各成分按比例混合即可制得
      • 自乳化纳米乳
      • 修饰纳米乳：用PEG修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，延长在血液循环系统中滞留的时间，称为长循环纳米乳
    • 亚微乳的制备：常用高能乳化法，包括剪切搅拌乳化法、胶体磨乳化法、高压匀质法等。常用附加剂包括pH调节剂盐酸和氢氧化钠，等张剂甘油，还有稳定剂、抗氧剂等
  • 形成理论
    • 纳米乳的相图
    • 形成机制：混合膜理论，增溶理论，热力学理论
  • 质量评价
• 主动靶向制剂
  • 修饰的药物微粒载体
    • 抗体介导的微粒载体
    • 受体介导的微粒载体
  • 前体药物（prodrugs）：活性药物经化学修饰后在体外呈现药理惰性，但在体内通过化学反应或酶反应时活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质
    • 基本条件
      • 使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位存在或表现出活性
      • 前体药物能同药物的受体充分接近
      • 酶须有足够的量或活性以保证能够产生足够量的活性药物
      • 产生的活性药物应能在靶部位滞留
  • 药物-大分子结合物
• 物理化学靶向制剂
  • 动脉栓塞靶向制剂
    • 非生物降解型：EC微球，PVA微球
    • 可生物降解型：白蛋白栓塞微球，淀粉微球
    • 通过插入的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官，阻断对靶区的血供和营养使靶区的肿瘤细胞缺血坏死的技术
  • 磁性靶向制剂：将药物和磁铁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中，利用体外磁响应导向至靶部位的制剂
  • 热敏性靶向制剂：利用相转变温度不同可制成热敏脂质体
  • pH敏感性靶向制剂：利用肿瘤间质液的pH比周围正常组织低的特点可制备pH敏感脂质体